分子標的治療薬から始まった個別化医療

弦間：2019年に遺伝子パネル検査が保険適用となり、個別化医療時代への扉が開きました。一方で、患者さん一人ひとりがその恩恵を享受できる「真の個別化医療」の実現には、まだ多くの課題があります。本対談ではPULMOMICS誌の創刊記念として、日本における個別化医療のこれまでとこれからについて、大津先生と議論していきます。

　早速、肺がんの個別化医療のこれまでの歩みを振り返りたいと思います。始まりはEGFRに対するTKI¹の開発でした。当初はどういった腫瘍に効くかもわからなかったEGFR-TKIですが、「この遺伝子変異・増幅のある患者さんには効く」という指標が後追いで見つかってきました。医師の肌感覚では「副作用が少なく、効けば効果が長い」と知られるようになっていたなかで、臨床試験で殺細胞性抗がん薬に対するEGFR-TKIの優越性が示されたことにより、患者さん個々にあった薬剤選択は効率のよいものであると証明された²―すなわち、「個別化医療」のコンセプトが現実のものになりました。その過程における日本人研究者の役割は、かなり大きなものがありました。その後の併用療法の開発等においても、日本人研究者が積極的に臨床試験を進めています。

　もう1つ、間野博行先生によるALK融合遺伝子の発見、続くクリゾチニブの実用化、そして日本の研究所でのアレクチニブの開発も、日本における個別化医療の発展に大きな役割を果たしてきました。ALKは耐性の遺伝子変異のスペクトラムが比較的多様であることがわかってきており、それに応じたいろいろな阻害薬が開発されていて、より「きめ細かな」個別化医療の方向性を示しているように思います。

大津：私の専門とする消化器がんでは、殺細胞性抗がん薬の効果予測マーカーを見つけようという方向性はありましたが、ドライバー遺伝子異常は肺がんほど見つかってこなかったのが実際です。また、肺がんと違い融合遺伝子が稀で、がん細胞の不均一性が高いため、「マッチした分子標的治療薬があれば6〜7割効く」という肺がんのような世界ではなく、「マッチしても3〜4割ほどしか効かない」レベルかなと感じます。それでも効く患者さんはかなり予後が良好なのが、消化器がんの特徴です。

　私が一番最初に接した個別化医療は、HER2陽性胃がんのグローバル試験と、c-kit陽性GISTに対する国内試験です。実は胃がんにおけるHER2過剰発現は東京大学の秋山徹先生らが、GISTにおけるc-kitのGoF変異は大阪大学の北村幸彦先生らが発見したもので、消化器がんにおいても日本の基礎研究が非常に重要な役割を果たしてきたと言えます。

　肺がんほどではないですが、いま個別化医療に一番近いのは大腸がんで、HER2、BRAF、RASの変異やMSI³などのマーカーが少しずつ見つかってきている状況です。低頻度ではありますが、膵がんの一部にBRCA陽性の患者さんがいるとわかったのも最近のトピックです。

弦間：分子標的治療薬が患者さんに恩恵をもたらすなかで、それを支える遺伝子診断の技術として現在NGS等の開発が進み、今日のゲノム医療へとつながる流れですね。

臨床と研究―ゲノム医療の2つの顔

弦間：最新版の『肺癌診療ガイドライン』を見てみますと、非小細胞肺がんの薬物療法には個別化医療の考えが取り入れられています。具体的にはEGFR、ALK、ROS1、BRAF、METの変異に応じて分子標的治療薬が選択されます。まだ肺がんでのエビデンスが少ないため推奨度は低いですが、NTRKがそれに続く状況です。

　このようにたくさんのドライバー変異とたくさんの薬剤がある肺がん領域では、非効率とも言える事態が生じています。分子標的治療薬の使用にはコンパニオン診断が必要ですが、治験の段階で各企業の採用する診断法が異なり、そのまま硬直化している。つまり、この変異を確認するにはこの遺伝子検査で、この変異はこの検査で……と1つひとつ別の検査を行わなければならないのです。いま肺がん領域で「ゲノム医療」に期待されているのは、このコンパニオン診断のパネル化です。現状でもコンパニオン診断に使用可能な遺伝子パネル検査はありますが、精度管理や成功率、検査にかかる時間といった課題が、近い将来に改善されることを望んでいます。

大津：弦間先生のお話を聞くと、ドライバー遺伝子がどれだけわかっているかによって、同じ「ゲノム医療」といっても肺がん領域ではかなり”臨床的”、それ以外の領域ではかなり”研究的”な要素が強いという違いがありそうですね。

　研究としては、われわれの施設では10年ほど前から遺伝子パネル検査をスタートしていました。海外製の40〜50遺伝子程度のものです。診断ができたとしても使える薬剤がないというのが一番の問題で――この問題は当時も今も変わりませんが――遺伝子パネル検査の結果をもとに治験を推進するしくみとして当院の後藤功一、吉野孝之先生を中心にSCRUM-Japan⁴を立ち上げました。国立がん研究センターの河野隆志先生や、がん研究会の竹内賢吾先生らが肺がんでRET融合遺伝子を発見され、その大規模なスクリーニング基盤を構築することがSCRUM-Japan設立の最初の目的でした。

　その後、本格的に全国ネットの展開を進めるなかで、2015年にスタートした米国のNCI-MATCH⁵と連絡を取りながら、ほぼ同時にNGSを用いたスクリーニングも始めています。世界的にも先駆的な取り組みでした。結果として、2019年に遺伝子パネル検査が承認される前に、1万例以上の肺がんと消化器がんのデータが集積しました。しかしながら、結局NGSでスクリーニングしても適合する薬剤はせいぜい10%ぐらいしかない。とにかく治療に入れる患者さんの数を増やさなければと、希少フラクションを対象に医師主導治験を20本超、企業治験とあわせると60本ほどの治験を行い、すでに9つの薬剤で11の適応を取得しています。その数で言えばNCI-MATCHから承認につながった数よりずっと多い。”臨床”の部分だけを見ると日本のゲノム医療は海外と較べて決して進んではいませんが、”研究”ではむしろ先端にあるということです。

弦間：肺がんは他の臓器がんと比較してドライバー変異も多いですが、ゲノムプロファイリングから見つかる希少な変異も多くあり、”研究的”なゲノム医療の進歩にも期待しています。

標準化と時間―遺伝子パネル検査の2つの課題

弦間：承認された遺伝子パネル検査に話題を移しましょう。肺がんでも、ドライバー変異がわからずゲノムプロファイリングを行うケースは相当数あります。私の患者さんで、プロファイリングで恩恵をもたらせたケースを例に考えてみたいと思います。50歳前後の女性で、通常の化学療法、セカンドライン、サードラインの治療後にプロファイリングを行ったところ、HER2変異陽性でした。しかしPSは2か3かという状態で「治験に入れる患者さんではない」という判断になりました。患者申出療養を使用するにも審査にかける時間がない。最も早いのは自費診療だということで、倫理委員会を通し、HER2のADC⁶で最後の勝負に挑みました。標的分子に対するがん細胞の依存度に効果が左右される従来の分子標的治療薬と異なり、抗体に殺細胞性の薬剤が搭載されたADCであれば標的分子が発現してさえいれば効く可能性が高いと考えたからです。この患者さんは結果として、元気に退院することができました。

大津：弦間先生のお話からわかるのは、やはり今の「ゲノム医療」は患者さんに恩恵をもたらしうる反面、決して完成された医療ではないということですね。

　全体で言うと、検査を受けたうち治療にたどりつける患者さんは、いわゆる治験に入れるのが2～3%、患者申出療養を含めても10%にいかないという状況です。この数字の理由はさまざまあると考えられます。

　国立がん研究センター中央病院の角南久仁子先生らによると、現在12あるがんゲノム医療中核拠点病院のエキスパートパネル間で、解釈の一部に大きなバラツキがあったということです⁷。一番の原因は治験情報の差でした。国立がん研究センターのように治験が豊富な機関とそうでない大学の差、特に、企業がコンフィデンシャル扱いにしている第Ⅰ相試験の情報量の差があるようです。今後シミュレーション教材やAIを導入しての標準化が厚生労働省の研究班（代表者：国立がん研究センター東病院 吉野孝之先生）を中心に検討されています。

弦間：現在の適応では、ゲノムプロファイリングを行える時点で患者さんがその後の治療に耐えられるかぎりぎりの症例が多い、という問題もあるのではないでしょうか。

大津：標準治療に抵抗性、予後数カ月のところで検査が行われるわけですが、患者さんの5%程度は結果が返ってくるまでに状態が悪くなったり、亡くなったりしている状況です。そのため、日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会合同の『次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス』でも、対象患者は「全身状態や臓器機能良好な症例が望ましい」と記載されていますね。ファーストラインでゲノムプロファイリングを行うというのがすでに世界の趨勢ですし、本当の意味で患者さんに恩恵をもたらすため、日本もそうなってほしいと考えています。

　検査を行うタイミングだけでなく、検査結果が返ってくるまでの時間、すなわちTAT⁸も大事です。組織を内視鏡などで生検して送る場合、解析が終わり、結果が患者さんに返ってくるまで1カ月〜2カ月近くかかります。それが、採血だけで済むリキッドバイオプシーの場合は1週間〜10日くらいで済み、TATが短縮されることで治験への登録率が倍くらいに増えることもわれわれの解析結果からわかってきています⁹。

リキッドバイオプシーは個別化医療のブレイクスルーになるか

弦間：リキッドバイオプシーは、生検の難しい肺がんの臨床でも導入が強く望まれている技術である一方、検出力や検査の位置づけの問題から定着の道のりが見えない現状です。

大津：リキッドバイオプシーは融合遺伝子の検出力が弱いので、肺がんでの有用性は消化器がんほど高くないかもしれませんね。SCRUM-Japanでは2018年からリキッドバイオプシーに取り組み始めており、間もなく1万症例になります。ほぼすべての固形がんでデータ集積が終わり、膵がんでの検出力はやや低めですが、消化器がん全般、特に大腸がんでリキッドバイオプシーの有効性がわかってきています^{9, 10}。

　低頻度ではありますが、臓器横断的治療が可能なNTRK融合遺伝子陽性例がリキッドバイオプシーで見つかり、治療を行えた例もありました。MRD¹¹の検出を目的に、大腸がん患者さんのエクソームから変異頻度の高い遺伝子16個を載せた個別化パネルをつくり、リキッドバイオプシーのパネルとして用いたところ、「術後再発を予測しうる」という臨床的にインパクトのある結果も得られつつあります。またわれわれはMRD検出の有無で術後補助化学療法の個別化を図る世界最新・最大規模の比較試験も進めています¹²。

　さらにリキッドバイオプシーは、組織と異なり何回も検体を採取できますので、患者さんのゲノムの変化を時系列をおってモニタリングすることもできます。現在、がん細胞のクローン進化のカタログ化も進めているところです。

弦間：リキッドバイオプシーで腫瘍の遺伝子変異の変化や不均一性（heterogeneity）を把握できるということですね。ALKの耐性変異を検出・予測しながら異なるスペクトラムの薬剤を選択する、といったことも可能になるのでしょうか。

大津：これまでのリキッドバイオプシーは主にctDNA¹³を検出するものでしたが、今はDNAとRNAの両方、すなわちctNAを検出する技術が登場しており、われわれも研究をスタートするところです。RNAも解析対象とすることで、融合遺伝子の検出などリキッドバイオプシーの弱点をどこまで克服できるか、じきにわかってくるでしょう。

「変異」から「発現」中心の創薬、そして真の個別化医療へ

弦間：診断から治療へ話を進めますと、腺がんではいまRasを標的とした治療の進展が期待されており、実現すればかなりの割合でアクショナブルなドライバー変異が見つかる、という状況になってきます。一方で、扁平上皮がんのようにドライバー変異の見つかりにくい肺がんをどうするか、考えていかなければなりません。また、ドライバー変異がない患者さんの治療においても患者背景に応じた薬剤の使いわけが大切だと考えています。

大津：ドライバー変異が限られているからこそかもしれませんが、肺がん以外の領域ではTKI中心の治療から全体像が変わりつつあるんですよ。消化器がんでは、もちろん免疫チェックポイント阻害薬もありますが、最近ではADCとBiTE¹⁴が開発の中心になってきています。BiTEはがん細胞特異的抗原とT細胞特異的抗原とに二重特異性をもつ改変抗体で、両者を引き合わせることでがん免疫応答を惹起するものです。ADCは弦間先生のお話にもあったとおり、従来の分子標的治療薬のように遺伝子増幅で標的分子が高発現していなければ効かない、ということはなく、ある程度の発現があれば効くところがエポックメイキングです¹⁵。いずれも変異から発現へ、創薬の基本となる考え方がシフトしてきていると言えるのではないでしょうか。

弦間：まさしくがん治療の「次の手」ですね。ADCには本当に期待しています。

大津：もう1つ大きなターゲットになってきているのがTME¹⁶ですね。SF映画の『ミクロの決死圏』ではないですが、がん組織の中で何が起きているか、かなり可視化できるようになりつつあります。

　例えば消化器がんですと、免疫チェックポイント阻害薬を投与した後の組織・細胞の様子を内視鏡で撮影し、免疫細胞の表現型の変化と、シングルセルレベルの発現データと組み合わせて解析するようなことも可能です。がん細胞や免疫細胞だけでなく、CAF¹⁷など周囲の間質細胞をターゲットにした薬剤も研究されています。

　がんは遺伝子の変化が根底にあることに間違いありません。ですが、ゲノムデータがどれだけ蓄積しても創薬は難しいとわかってきた今、RNAやタンパク質の発現、さらにはメタボロームまでを総合し、「マルチオミックス」的に見ていく必要があり、SCRUM-Japanでまもなく大規模なマルチオミックス研究を開始します。同じ遺伝子異常があっても免疫がすぐ反応する患者さん・しない患者さんがいるのはどうしてなのか、将来的にはマルチオミックスの視点で個別化されていくでしょう。

弦間：異なる臓器がんの治療戦略を知ることは、本当に勉強になりますね。

　私としては、真の個別化医療の実現に向けて、患者さんの背景をふまえた研究がさらに行われることにも期待しています。わかりやすい例としては、免疫チェックポイント阻害薬であれば、「たばこ」と関係が深い（遺伝子変異が多いと考えられる）扁平上皮がんには効果が高い、といったこともあります。広い意味での分子標的治療薬も、これまで治療の対象外だった「PS3」や「高齢」のような症例での有効性をあらためて評価することで、個別化医療の幅が広がっていくはずです。

これからの医師に求められる力

弦間：私は20代の頃から、がんセンター研究所の関谷剛男先生や廣橋説雄先生のところで分子生物学に取り組み、「がんは遺伝子の病気」と思って研究してきました。かつて医師にとって一般的ではなかった分子生物学ですが、いまやその素養を身に着けておくことは当たり前になったように思います。

大津：弦間先生はまさに黎明期から分子生物学に取り組んできたのですね。これからは分子生物学が必須というのはまったく同意です。私の場合、ちょうど研修が終わる頃に「研究所に何億円もするすごい機械が入るぞ」という話があったのですが、それが何かというとPCRでした。何億円もしたPCRがいまや100万円もせず手に入るように、パネル検査も、私たちが普通に行う生化学検査のようになっていくのだろうと思います。私の施設ではもう10年ほど前から、研修医や若手医師にはできるだけ基礎研究を行ってもらうようにしています。前述のHER2陽性胃がんのグローバル試験のとき、分子生物学やトランスレーショナルリサーチの基盤なしには海外と戦っていけないと痛感したからです。

弦間：臨床試験も専門家だけのものではなく、当たり前に誰もが関わるものになりましたね。そうなってくると、これからの若い先生方にはビッグデータ解析やプログラミングへの理解も重要だろうと思います。膨大なデータが集められるなかで、そのデータから解ること・解らないことは何か、そのデータが集められた状況でどんなバイアスが生じていたか・バイアスをどう乗り越えればいいか、そういったことを見極める力が求められるからです。

大津：臨床データの「質」を理解できることは本当に大事ですね。質の低いデータを集めてAIに入れても、かえって間違った答えが出てくるからです。データは集める前に目的に応じた戦略が必要です。SCRUM-Japanでは承認申請で前向きコホート研究と同じレベルで使用することを目的に、規制対応のレジストリをつくってデータを集めています。今までのように何百億円もかけた治験を行うような時代ではなくなりつつあります。プラシーボコントロールとの比較試験ではなく、単アームで、コントロールはリアルワールドデータや過去のコントロールデータで代用するというのが今のICH¹⁸の流れなのです。

弦間：レジストリのデータをAIで解析することで、患者さん一人ひとりによりきめ細かな治療が届くようになれば夢のようですね。

大津：殺細胞性抗がん薬が効くのか・効かないのか、わからないまま使っていたような時代もありました。それが今ではある程度の予測がつく、しかも採血でわかるようなすごい進歩が起きています。若い先生方には、この新たな可能性に満ちた時代で、大いに活躍してほしいと思います。 （了）

弦間 昭彦（げんま あきひこ）
日本医科大学学長／日本医科大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野教授／日本肺癌学会理事長

1983年、日本医科大学医学部卒業。’86年、国立がんセンター研究所病理部で研修。’95年、アメリカ国立衛生研究所（NIH）留学。’98年、日本医科大学講師。2004年、同助教授。’08年、同内科学講座（呼吸器・感染・腫瘍部門）主任教授。’12年、同大学院医学研究科呼吸器内科学分野大学院教授。’13年、同医学部長。’15年、同学長。専門は呼吸器病学、臨床腫瘍学。

大津 敦 （おおつ　あつし）
国立がん研究センター東病院病院長

1983年、東北大学医学部卒業。’92年、国立がん研究センター東病院内視鏡部消化器科。’97年、米国MDアンダーソンがんセンター留学。2008年、国立がん研究センター東病院臨床開発センター長。’12年、同先端医療開発センター長。’16年、同病院長。専門は腫瘍内科学。SCRUM-Japan事業代表者。

参考文献

1. Tyrosine kinase inhibitor
2. Maemondo M, et al：N Engl J Med, 362：2380-8, 2010
3. Microsatellite instability
4. SCRUM-Japanは、2013年開始の肺がんを対象としたLC-SCRUM-Japan、2014年開始の消化器がんを対象としたGI-SCREEN-Japanが統合した、産学連携全国がんゲノムスクリーニングプロジェクト
5. バラク・オバマ米国大統領（当時）の提唱した「プレシジョン・メディシン」の考えのもと、がん種横断的に特定の遺伝子変異をもつ患者さんを対象に20種以上の分子標的治療薬の治験を行うべく計画された、全米規模の試験
6. Antibody Drug Conjugate（抗体薬物複合体）
7. Sunami K, et al：Int J Clin Oncol, 26：443-9, 2021
8. Turn Around Time。ここではパネル検査用の検体採取から患者さんに結果が戻されるまでの時間
9. Nakamura Y, et al：Nat Med, 26：1859-64, 2020
10. 舛石俊樹：Genomic Alterations in Circulating Tumor DNA（ctDNA） in Advanced Gastrointestinal Cancers: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN：第18回日本臨床腫瘍学会学術集会, 2021
11. Minimal Residual Disease（微小残存病変）
12. Taniguchi H, et al: Cancer Sci 2021 (Epub)
13. circulating tumor DNA
14. Bi-specific T-cell engager
15. Shitara K, et al：N Engl J Med, 382：2419-30, 2020
16. Tumor Microenvironment（がん微小環境）
17. Cancer Associated Fibroblast（がん関連線維芽細胞）
18. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（医薬品規制調和国際会議）