多発性嚢胞腎の原因遺伝子PKD、一次線毛におけるコレステロールとの関連は未解明

山口大学は2月4日、コレステロールが一次線毛を覆う細胞膜に細胞外の液体の流れを検知するポリシスチン（イオンチャネル）タンパク質を閉じ込めることで、一次線毛が細胞のセンサーとして機能することを発見したと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科医学専攻分子細胞生理学講座・細胞デザイン医科学研究所先進ゲノム編集治療研究部門の板橋岳志講師、弘澤萌助教、宮本達雄教授、分子細胞生理学講座の森田知佳助教、小林大悟（医学部医学科4年生）、分子病理学講座の伊藤浩史教授、木村相泰助教（現、弘前大学助教）、広島大学ゲノム編集イノベーションセンター・大学院統合生命科学研究科の細羽康介助教、山本卓教授、大学院医系科学研究科の橋本浩一教授、山岡賢治（大学院博士課程3年生）、広島大学原爆放射線医科学研究所の川上秀史教授、久米広大准教授、島根大学医学部生理学講座（環境生理学）の岸博子教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Life Science Alliance」に掲載されている。

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PKD遺伝子の変異に起因する常染色体優性（顕性）多発性嚢胞腎（ADPKD）は、日本国内に約3.1万人の患者が存在し、4,000～8,000人に1人の頻度で発症すると推定され、根治療法のない、最も頻度の高い遺伝性慢性腎疾患である。ADPKDの原因遺伝子であるPKD1（ポリシスチン1遺伝子）とPKD2（ポリシスチン2遺伝子）は、腎臓の尿の通り道である尿細管や集合管を形成する上皮細胞の一次線毛に局在し、尿流に応答して細胞内にCa²⁺を流入させることで尿細管・集合管の太さを調節している。

一次線毛は、腎臓以外にも全身性に認められる、細胞表面に発達する「1本の毛」のような突起構造である。一次線毛を覆う細胞膜（線毛膜）には、コレステロールが豊富に集積していることが従来知られていた。近年、コレステロールがポリシスチン2タンパク質と結合することが先端的な電子顕微鏡の観察から示唆されていた。しかし、「どのようなメカニズムで、コレステロールの低下が多発性嚢胞腎を引き起こすのか？」については全く解明されていなかった。

Zellweger症候群細胞、ポリシスチン2の一次線毛への集積阻害はコレステロール補充で回復

一次線毛へコレステロールを運搬する機能をもつ細胞小器官・ペルオキシソームが欠損する遺伝病（Zellweger症候群）は、多発性嚢胞腎を引き起こすことが知られている。そこで、ゲノム編集技術を用いて作製したZellweger症候群モデル細胞の一次線毛を調べたところ、線毛膜コレステロールとともにポリシスチン2タンパク質が一次線毛に集積できないことが新たに判明した。さらに興味深いことに、この細胞の一次線毛にコレステロールを補充すると、ポリシスチン2タンパク質の一次線毛への集積が正常細胞レベルまで回復し、再度機能することがわかった。

ADPKD患者のPKD2遺伝子変異、線毛膜コレステロールを減少させマウスで線毛病発症

次に、一部のADPKDの患者で検出された、コレステロールとの結合力を失ったPKD2遺伝子変異を導入した培養細胞を作製して解析した。その結果、この変異導入細胞はイオンチャネルとしては正常な機能を持つものの、線毛膜のコレステロールの減少を引き起こし、線毛へ十分に集積できないことがわかった。また、この変異を導入したマウスをゲノム編集技術によって作製したところ、発生段階で致死的な影響を受けており、多発性嚢胞腎や内臓逆位といった線毛病患者で認められる同様の症状を呈することが判明した。

これらの結果から、コレステロールはポリシスチン2という重要なイオンチャネルを線毛膜に十分量かつ持続的に閉じ込める働きを持っており、コレステロール量の低下によるポリシスチンタンパク質の集積・機能障害が多発性嚢胞腎や内臓逆位などの線毛病の発症に関わっていることを初めて実証することができた。

一次線毛にコレステロール供給する治療のほか、がんや精神・神経疾患などにも応用できる可能性

今回の研究成果により、コレステロールを一次線毛に供給することが新たな線毛病の治療として有用であることが明らかとなった。山口大学グループでは、一次線毛へコレステロールを集積する薬剤の開発を既に進めており（2024年12月PCT特許出願中）、線毛病の新たな創薬展開が期待される。「また、一次線毛には、細胞増殖を制御する分子や人の行動を制御するホルモンに対する受容体など、がんや精神・神経疾患に関連する分子が多く集積しているため、今回の研究成果は、希少性の線毛病だけではなく、患者数の多い重篤な病気に対する新たな治療法の開発にもつながると期待している」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）