組織幹細胞の老化による機能低下、がん化以外の分子機構は多くが未解明

理化学研究所（理研）は9月10日、ショウジョウバエを用いて、個体の老化に伴って腸の組織幹細胞が疲弊していく際に、染色体の特定領域の構造と遺伝子発現が変化することを発見したと発表した。この研究は、理研生命機能科学研究センター動的恒常性研究チームのユ・サガンチームリーダー（理研開拓研究本部Yoo生理遺伝学研究室主任研究員）、内藤早紀特別研究員らの研究グループによるもの。研究成果は、「iScience」にオンライン掲載されている。

画像はリリースより
（詳細は▼関連リンクからご確認ください）

組織幹細胞は、体のさまざまな組織に存在する未分化な細胞であり、組織の維持や再生に寄与する。老化すると組織幹細胞の機能に異常が起こり、過剰に増殖してがん化したり、反対に正常な増殖能を失って幹細胞疲弊という状況に陥ったりすることが知られている。ヒトにおいて、細胞のがん化の分子機構は理解がかなり進んでいる一方で、老化に伴って起こる幹細胞疲弊の分子機構はまだ多くが不明である。以前、研究グループはショウジョウバエの腸幹細胞が老化によってがん化する機構を突き止めた。今回はこの実験系を用いて、老化に伴いどのような分子機構で幹細胞疲弊が起こるのかの解明に挑んだ。

ショウジョウバエの腸幹細胞、老化に伴い染色体構造・遺伝子発現どちらも変化

研究グループは、幹細胞疲弊の分子機構を調べるため、ショウジョウバエの腸幹細胞における老化に伴う染色体構造と遺伝子発現の変化に着目した。若齢と老齢のショウジョウバエについて、染色体構造をATAC-seq法、遺伝子発現をRNA-seq法でそれぞれ解析した結果、オスとメスの両方において、老化に伴い染色体構造と遺伝子発現の両者が変化することがわかった。

転写因子「Trl」による発現制御領域、老化に伴い染色体構造閉じる

次に、染色体構造の変化が見られたDNA領域を詳しく解析すると、Trlという転写因子によって発現制御される遺伝子が多く見つかった。これらの遺伝子領域の染色体構造は老化に伴い閉じていき、その発現も低下する傾向にあった。

Trlの発現制御受けるced-6の阻害により腸幹細胞の疲弊を誘導可能

Trlは、染色体構造を制御して標的遺伝子の発現や抑制に関わることが知られている。また、Trlの発現制御を受ける遺伝子の一つに、ced-6がある。そこで、Trlやced-6の腸幹細胞での発現をRNAi法によって阻害したところ、老化時の細胞増殖が抑制され、幹細胞疲弊を人為的に誘導できることがわかった。

さらに、研究グループは、老化時以外の通常の細胞増殖が促進されるような状況で、Trlやced-6の阻害により腸幹細胞の疲弊を誘導できるかを調べた。ストレスを受けた腸組織は幹細胞を増殖させて傷を修復しようとするが、そのような状況でも、Trlやced-6の発現を阻害すれば幹細胞疲弊を引き起こすことができた。すなわち、Trlやced-6の幹細胞疲弊への関与は、老化時だけでなく、細胞増殖が促進されるさまざまな状況で起きることがわかった。

染色体構造変化によりTrlで制御される遺伝子発現低下、老化時の幹細胞疲弊を引き起こす

以上の結果から、老化時の幹細胞疲弊は、Trlで制御される遺伝子領域が閉じる染色体構造変化により、ced-6などの遺伝子発現が低下することで引き起こされるという分子機構が見出された。

この研究成果の意義は、ショウジョウバエの腸幹細胞というモデルを用いて、老化に伴って起こる幹細胞疲弊の分子機構を明らかにしたことである。「今回発見した染色体構造と遺伝子発現の変化を伴う分子機構が、ヒトの老化時の組織幹細胞の疲弊にも関わっているのかを明らかにすることが今後の課題」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）