幼児の不快情動やストレス反応特性は「腸内細菌叢」と関連するのか？

京都大学は9月6日、幼児期の気質が腸内細菌叢と関係することを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院教育学研究科の明和政子教授、上田江里子元博士後期課程院生、大阪大学大学院医学系研究科の松永倫子研究員らの研究グループによるもの。研究成果は、「Developmental Psychobiology」にオンライン掲載されている。

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気質は、情動・活動（行動）・注意の側面から他者を含む環境刺激に対する反応や、それを制御する行動特性（個人差）のことを指す。生後すぐに現れ、一定期間持続する遺伝的要因が大きいと考えられているが、その神経生理学的な発達機序については不明なままだ。

気質は（1）恐れや悲しみ、怒りなどの不快情動の表出や脅威刺激に対する特性「否定的情動性」、（2）笑顔など快情動の表出や新奇な環境などへ積極的に探索接近する特性「外向性／高潮性」、（3）（1）と（2）の行動を制御する特性「エフォートフル・コントロール」という3つの高次因子に基づき評価されている。気質の中でも、不快情動やストレス反応（1）、それを制御する能力（3）の個人差は、後の問題行動や精神疾患と関連することが知られており、リスクを早期発見し得る指標の一つとして注目されている。

近年、ヒト成人を対象とした研究により、うつや不安障害などの精神疾患が腸内細菌叢と関連することが知られている。しかし、生後早期の気質、特に精神行動リスクにかかわる不快情動やストレス反応特性が腸内細菌叢と関連するか否かについてはわかっていなかった。

心身のリスク評価スクリーニング法の確立などを目的に284人の日本人幼児を調査

研究グループは、精神機能や認知機能の発達の個人差に関連する要因として、腸内細菌叢（腸内フローラ）に着目した研究を行っている。腸内細菌叢は、免疫系や内分泌系、自律神経系を介して脳と相互作用している。これを「腸内細菌叢－腸－脳相関」と言う。成人を対象とした研究では、腸内細菌叢の多様性や構成が、精神疾患や認知機能の低下と関連することが示されている。ここで重要となるのは、個人が生涯もつことになる腸内細菌叢の原型が生後3～5歳頃までに安定化するという点だ。この時期は、我慢などの感情制御や、推論、記憶、イメージなどの認知機能の中枢となる前頭前野が著しく発達する時期でもある。

この時期の前頭前野の発達は、成人期の健康状態や社会経済状況を予測することも知られており、幼児期は、腸（内臓）と脳の発達、さらにはその後の心身の健康を左右するきわめて重要な時期と言える。幼児期の気質と腸内細菌叢との関連が明らかになれば、心身のリスクを早期にかつ客観的に評価するスクリーニング手法や、心身の健康増進を目的とした生後早期からの支援法の提案などが期待できる。

そこで研究グループは今回、全国の保育園・幼稚園・こども園に通う3～4歳の日本人幼児 284人を対象に、気質と腸内細菌叢を調べた。幼児の気質と腸内細菌叢は、以下の手順で計測、評価した。

気質は腸内細菌叢の構成の違いと関連、否定的情動性・衝動性など

まず、参加児の母親に92項目からなる質問紙（Childrenʼs Behavior Questionnaire Short Form: CBQ-SF）に回答を依頼。過去2週間の日常場面で、それぞれどの程度見られたかを7段階（「1. まったくみられなかった」～「7. いつもみられた」）で評定してもらい、3つの高次因子（上記（1）～（3））、および下位尺度である15項目（e.g., 怒り、恐怖、内気さ、衝動性）から得点を算出した。

さらに専用キットを用いて、家庭で子どもの糞便の採取を依頼。次世代シーケンサーを用いて16S rRNA解析を行い、腸内細菌叢の「多様性（種の豊富さや均等度を示すα多様性指標に基づく主成分）」「構成の違い（菌叢の構成の違いを示すβ多様性指標にもとづく主成分）」を評価した。また、腸内細菌叢の構成の違いにどの菌が寄与しているかを詳細に検討するため、「各菌が全体の菌の中で占める割合（占有率）」についても算出した。

気質と腸内細菌叢の関連については、相関分析を用いた探索的な事前検討を行い、その上で重回帰分析による検討を行った。重回帰分析のモデルには、従属変数に気質の得点、独立変数に腸内細菌叢の多様性および腸内細菌叢の構成の違い、共変量に幼児の年齢と性別を投入した。

その結果、気質は腸内細菌叢の構成の違いと関連していた。気質のうち、高次因子「否定的情動性」と下位尺度「恐れ」「怒り」「悲しみ」「内気さ」の得点の高さは、腸内細菌叢の構成の違いと負の関連がみられた。また、高次因子の「外向性／高潮性」と下位尺度の「衝動性」の得点の高さは、腸内細菌叢の構成の違いと正の関連がみられた。

腸内細菌叢の多様性が高い子どもは新規挑戦や動機に基づいて行動しやすい特性をもつ

腸内細菌叢の構成の違いにどの菌が寄与しているかを調べたところ、酪酸の産生や抗炎症に関わる腸内細菌（e.g., Faecalibacterium）と、炎症の誘発に関わる腸内細菌（e.g., EggerthellaやFlavonifractor）が寄与していることがわかった。

これらのことをまとめると、腸内細菌叢の構成の違い（ディスバイオシスな状態）は、不快情動やストレス反応の表出の多さ、さらには快情動の表出や新奇な環境や刺激に対する探索接近行動の低さと関連することが明らかになった。

また、腸内細菌の多様性は、気質の下位尺度の「衝動性」と正の関連がみられた。つまり、腸内細菌叢の多様性が高い子どもほど、新しいことに挑戦したり、動機に基づいて行動しやすい特性をもつことがわかった。

腸内細菌叢を幼少期に改善することで、メンタルヘルスリスク緩和・予防できる可能性

欧米圏を中心に、「腸内細菌叢－腸－脳相関」の観点から、生後早期（乳児期）から現れる気質と腸内細菌叢の関係の解明が進められつつある。しかし、現時点では一貫した結果は得られていない。研究グループは今回、腸内細菌叢の多様性や構成が大人レベルへと安定化し、かつ前頭前野が急激に発達する幼児期に着目することが重要と考えて同研究を実施し、日本人の子どもの腸内細菌叢が気質と関連することを初めて示した。中でも、腸内細菌叢のバランスが乱れたディスバイオシスの状態が、将来（思春期、成年期）のメンタルヘルスリスクを予測する気質の側面と明確な関連がみられた点は重要だ。

従来、気質は生後すぐから現れ、個人が持続的にもち続ける行動特性であるとみなされてきた。しかし、気質には腸内細菌叢が関連していたことから、腸内細菌叢を幼少期に改善することでメンタルヘルスのリスクを緩和、予防できる可能性がある。

「今後は、本研究が示した結果（仮説）を長期縦断的に検証していくことや、腸内細菌叢を改善する介入（e.g., 食生活習慣への介入やプロバイオティクスの投与）によって因果の検証を行う必要がある。将来的には、子どもの心身の健康を早期にかつ客観的にスクリーニングする手法や、個々の心身の特性に合わせた個別型の発達支援法の開発なども期待できる」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）