がん治療薬がアルツハイマー病の進行抑制に有用？
新しいタイプのがん治療薬が、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療にも有用である可能性のあることが、米スタンフォード大学医学部神経学・神経科学教授のKatrin Andreasson氏らによるマウスを用いた研究で示された。詳細は、「Science」に8月23日掲載された。
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このがん治療薬は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）と呼ばれる酵素を阻害する作用を持つ。IDO1は、アストロサイトと呼ばれるグリア細胞で発現し、アミノ酸の一種であるトリプトファンを分解してキヌレニンという化合物に変換する役割を担っている。キヌレニンは、芳香族炭化水素受容体（AhR）との相互作用を通じて免疫抑制に重要な役割を果たしている。そのため、メラノーマや白血病、乳がんなどの複数のがんでは、この酵素を標的とする治療薬（IDO1阻害薬）の開発が進められている。最近の研究では、IDO1がアルツハイマー病を含む複数の神経変性疾患に関与していることが示唆されている。一方、アストロサイトは、ニューロン（神経細胞）に栄養を与え、シナプスの機能を維持する役割を担うエネルギー分子である乳酸を生成する。
Andreasson氏らは今回、脳内にアミロイドβやタウタンパク質が蓄積するとIDO1やキヌレニンのレベルが上昇してアストロサイトでの乳酸の生成が抑制され、それにより脳の代謝が乱れて認知機能の低下が引き起こされるのではないかとの仮説を立て、マウスを用いた実験でこの仮説を検証した。
その結果、アミロイドβおよびタウオリゴマー（タウタンパク質が凝集して折り畳まれた構造体）によりアストロサイトのIDO1が活性化され、それによりキヌレニンレベルが上昇して乳酸の生成が抑制されることが確認された。しかし、アミロイド病理とタウ病理を再現したモデルマウスにおいて、IDO1を抑制してキヌレニンの生成を抑えると、マウスのシナプスへのエネルギー供給量が増加し、脳機能が適切な状態に回復することが示された。
Andreasson氏はスタンフォード大学のニュースリリースの中で、「キヌレニン経路（トリプトファンからキヌレニンやその代謝産物が生成される代謝経路）を阻害する薬剤の投与により、マウスの認知機能や記憶力の検査結果が改善した。このような代謝の改善が、健全なシナプスの維持だけでなく、実際にマウスの行動を回復させるのにも極めて効果的であったことに驚いた」と語っている。
また同氏は、IDO1阻害薬がアミロイドβとタウタンパク質の蓄積がもたらす有害な影響の軽減に有効であったことは、特に重要だと強調する。同氏は、「アミロイド病理とタウ病理を再現したモデルマウスで脳の可塑性に改善が認められたことも見逃せない。これらは全く異なる病態であるが、この薬剤はその両方に効くようだ。これは、われわれにとって極めて興味深いことだった」と言う。
さらにAndreasson氏は、「IDO1を阻害すること、特に、がんの臨床試験でヒトを対象に検討されたことのある化合物を使って阻害することは、老化や神経変性によるダメージから脳を守る方法の発見に向けて大きな前進となる可能性がある」と述べている。
次のステップとして研究グループは、アルツハイマー病患者を対象にIDO1阻害薬の有効性を検討する臨床試験を計画しており、近い将来、開始する可能性があるという。Andreasson氏は、「われわれは、がん治療のために開発されたIDO1阻害薬が、アルツハイマー病の治療を目的とした治療薬としても使用できる可能性に期待を抱いている」と話している。
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・Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies
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