増加するせん妄、薬物療法による予防は未確立

順天堂大学は8月19日、オレキシン受容体拮抗薬スボレキサントによるせん妄予防の第3相試験の成果を報告したと発表した。この研究は、同大医学部附属練馬病院メンタルクリニックの八田耕太郎教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「JAMA Network Open」にオンライン掲載されている。

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社会の高齢化に伴って増加している認知症と並んで、せん妄の増加は著しい。覚醒度の低下とその時間的な変動、幻覚の出現などの認知の変化を特徴とするせん妄は、75歳以上の入院患者の3分の1以上に発症し、手術や治療を妨げている。さらに、転倒・転落、認知症発症、生命予後短縮の明らかなリスクであり、入院期間を延長させ、医療費を押し上げる。このため、予防の重要性が認識され、脱水、低酸素症、低栄養などせん妄のリスク因子への対応がなされてきたが、薬物療法による予防は発展途上である。

せん妄高リスクの患者を対象に、スボレキサントの効果を検証する臨床試験実施

研究グループは、せん妄発症には睡眠・覚醒リズムの障害が必発であることに着眼し、覚醒維持を調節するオレキシンを夜間遮断して睡眠・覚醒リズムを整え、せん妄を予防するという仮説を発想した。今回、不眠症に適応をもつ医薬品でオレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントを就寝前に投与してせん妄発症抑制効果を検証することを目的に、臨床試験を実施した。

今回の研究は、MSD株式会社が治験依頼者となり、プラセボ対照二重盲検無作為化第3相試験として2020年10月から2022年12月に全国50の病院が参加して実施された。急性疾患または予定手術で入院する高齢日本人のうち、軽度認知機能障害あるいは軽度認知症、またはせん妄既往のあるせん妄高リスクの患者を対象とした。参加者をスボレキサント15mgあるいはプラセボに1対1で無作為に割り付けて、入院5〜7日まで就寝前に投与した。主要評価項目は米国精神医学会の診断基準DSM-5によるせん妄の発症とした。

プラセボ群よりも抑制の傾向示すが、有意差はなし

その結果、スボレキサント投与によりせん妄の発症は低い傾向が認められたが、プラセボに対して統計的な有意差は認められなかった。101人（男性52人、女性49人、平均年齢81.5歳）にスボレキサントを、102人（男性45人、女性57人、平均年齢82.0歳）にプラセボを投与して観察した結果、スボレキサント群のせん妄発症は16.8％（17／101）であったのに対して、プラセボ群のせん妄発症は26.5％（27／102）であった（差の推定値-8.7［95％信頼区間-20.1,2.6］、P=0.13）。有害事象の発現は両群で同様であった。

サブタイプ別解析、過活動型および混合型でせん妄抑制効果を示唆

せん妄のサブタイプ別の追加解析では、低活動型の発症は両群で同程度であったのに対して（スボレキサント群5.9％［6／101］、プラセボ群4.9％［5／102］）、過活動型＋混合型の発症はプラセボ群と比較してスボレキサント群で低かった（スボレキサント群10.9％［11／101］、プラセボ群21.6％［22／102］、差の推定値-10.7［95％信頼区間-21.2,-0.6］、P=0.038）。欠測の影響を評価するために補足的に行った生存時間解析の手法による解析でも、同様の結果が得られた（100人・日あたりの過活動型＋混合型せん妄発症率はスボレキサント群で1.6、プラセボ群で3.3、ハザード比0.48［95％信頼区間0.23、0.99］、P＝0.04）。

以上、せん妄高リスクの高齢入院患者において、スボレキサントのせん妄予防効果は、低活動型を含むせん妄全体では抑制しつつも有意差に至らなかったが、追加解析により過活動型および混合型ではせん妄抑制効果が示唆された。

スボレキサント投与による睡眠・覚醒リズム障害の改善が予防につながった可能性

今回、手術や治療の妨げとなる過活動型および混合型のせん妄発症をスボレキサントが抑制することが示唆された。このことは、スボレキサント投与での睡眠・覚醒リズム障害を改善することがせん妄予防につながったと考えられる。さらに、今後、せん妄の病態機序のうち今回の睡眠・覚醒リズム障害に加えて炎症や酸化ストレスも絡めた薬物療法の展開を考えている。「せん妄を1回でも予防できればその分、認知症発症の減速や医療費の節減に貢献できると見込まれ、社会貢献の高い領域である」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）