歯周病、糖尿病・アルツハイマー病など全身性疾患発症や増悪化と関連

東京医科歯科大学は8月15日、歯周病原細菌が、免疫細胞マクロファージへとカスパーゼ11依存的に自然免疫反応インフラマソームの活性化を誘導することで、関節炎の増悪化を引き起こすことを突きとめたと発表した。この研究は、同大大学院医歯学総合研究科細菌感染制御学分野の鈴木敏彦教授と岡野徳壽助教ら、同大学院歯周病学分野、生涯口腔保健衛生学分野、難治疾患研究所免疫制御学分野、東京大学、大阪大学の研究グループによるもの。研究成果は、「International Journal of Oral Science」オンライン版に掲載されている。

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歯周病は歯周組織における慢性の炎症疾患であり、その原因はさまざまな歯周病原細菌によって構成される細菌性バイオフィルムだ。つまり、歯周病は細菌感染症の一つであり、歯周病原細菌の宿主への病原性発揮機構を解明することは極めて重要な課題だ。さらに近年の研究の成果から、歯周病は歯周組織の炎症のみならず全身へと炎症反応を波及させ、糖尿病、アルツハイマー病、そして関節リウマチといった全身性疾患の発症や増悪化と関連があることが明らかになっている。

関節リウマチ発症・増悪化に関連深いと報告のある歯周病原細菌、関節炎マウスで検証

歯周病原細菌の一つであるAggregatibacter actinomycetemcomitans（A. actinomycetemcomitans）は産生毒素Leukotoxin A（LtxA）の作用により関節リウマチの発症や増悪化に関連深いことが報告されている。しかし、その報告のほとんどは臨床サンプルの解析によるものであり、動物モデルや細胞を用いた発症・増悪化機構の解明は詳細に行われていなかった。そこで今回の研究ではマウス関節炎モデルを用いてA. actinomycetemcomitansによって関節炎の増悪化が引き起こされるのか検証した。

全身感染で、マクロファージに対しインフラマソーム活性化に伴うIL-1β産生を惹起

研究グループは、A. actinomycetemcomitansをマウスへと全身感染させ、さらに関節炎を誘導させた。その結果、肢の腫れ、滑膜内の細胞浸潤および肢内の炎症性サイトカインIL-1β濃度が、非感染群や他の歯周病細菌感染群に比べると有意に上昇することを見出した。さらに、マクロファージ除去試薬Clodronate投与により、関節炎増悪化の兆候は抑制された。以上の結果から、A. actinomycetemcomitans感染による関節炎増悪化には、マクロファージの作用が重要であると考えた。実際にマウス骨髄由来マクロファージにA. actinomycetemcomitansを感染させたところ、A. actinomycetemcomitansはマクロファージに対してインフラマソームの活性化に伴うIL-1βの産生を引き起こすことが明らかになった。

感染によるカスパーゼ11依存的インフラマソーム活性化が、関節炎の増悪化を制御の可能性

さらに、カスパーゼ11欠損マウス由来のマクロファージを用いたところ、A. actinomycetemcomitans感染によるインフラマソームの活性化は抑制された。以上の結果から、A. actinomycetemcomitansはカスパーゼ11依存的にインフラマソームの活性化を誘導していることが示された。

マウス関節炎モデルにおいてもカスパーゼ11欠損マウスではA. actinomycetemcomitans感染による関節炎の増悪化（肢の腫れや滑膜内の細胞浸潤および肢内のIL-1β濃度上昇）は野生型マウスに比べて有意に減少した。この結果から、カスパーゼ11依存的なインフラマソームの活性化が、A. actinomycetemcomitans感染による関節炎の増悪化を制御している可能性が示唆された。

抗マラリア薬クロロキン・抗生物質ポリミキシンB・抗CD11b抗体、感染関節炎の増悪化を減弱

また、A. actinomycetemcomitans感染によるマクロファージへのインフラマソーム活性化は、抗マラリア薬クロロキン、抗生物質ポリミキシンB、および抗CD11b抗体によって抑制できることも確認。これらの薬剤は、A. actinomycetemcomitans感染による関節炎の増悪化も減弱させることを証明した。

アルツハイマー病など他の全身性疾患の治療法確立にも期待

今回の研究成果は、歯周病原細菌によるインフラマソームの活性化が関節炎の増悪化を引き起こすという新たな知見をもたらし、長年議論されている「歯周病と全身疾患」の関連について重要な情報を提供した。また、歯周病原細菌感染による関節炎増悪化メカニズムの一端を解明し、その増悪化を抑制することが可能な新たな治療薬の候補を提案した。これらの成果は関節炎のみならずアルツハイマー病などの歯周病原細菌と関連があるとされる他の全身性疾患の治療法の確立にもつながることが期待される、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）