網羅性高い情報得られるscRNA-seq研究、臨床に役立つかの視点は不十分

大阪大学は6月24日、シングルセルRNAシーケンス（scRNA-seq）を用いた自己免疫・アレルギー性疾患に関するこれまでの研究成果をまとめ、臨床応用への視点から解説した総説論文を発表したと報告した。この研究は、同大大学院医学系研究科の西出真之助教、医学部附属病院の島上洋医員、大学院医学系研究科の熊ノ郷淳教授（呼吸器・免疫内科学）らの研究グループによるもの。研究成果は、「Nature Reviews Immunology」にオンライン掲載されている。

画像はリリースより
（詳細は▼関連リンクからご確認ください）

関節リウマチ・全身性エリテマトーデス・全身性強皮症などの自己免疫疾患は、免疫系の制御異常を端緒とし臓器の機能不全を生じる疾患群である。また、気管支喘息やアレルギー鼻炎をはじめとするアレルギー性疾患は、外来抗原に対する異常な免疫反応を主体とし、まさに国民病といえるような罹患率を呈している。

scRNA-seqは単離したシングルセル（1細胞）ごとで行う遺伝子発現解析のことを指し、患者の体内に存在する細胞ごとの遺伝子発現などの違いを明らかにする研究手法である。近年、免疫疾患だけでなく多くの研究領域で応用され、新たな治療法の開発などに結びついている。従来の細胞集団（バルク）として見てきた遺伝子発現解析では検出できなかった詳細な細胞の特徴が明らかになるとともに、その情報の網羅性から、細胞分化の系譜や細胞間の相互作用といった病態に迫る情報を得ることができるのが特徴で、特定の病気の進行や治療方法の開発に役立つ情報を得ることができる。

一方で、得られる情報が膨大であるがゆえに、膨大なデータの海から、患者を救うためにどのような切り口で結論を導くか、という点が曖昧になってしまうという問題もある。実際に、これまで発表された多くのシングルセル研究の成果は、疾患群と健常者の細胞の違いを整理し説明するような内容にとどまるものが多く、scRNA-seqの技術で得られた情報を患者にとって適した治療方法を考えるというような役立つ内容へと落とし込む取り組みが十分とは言えなかった。

免疫・アレルギー疾患のscRNA-seq研究を調査、バイオマーカーや治療標的情報を抽出

今回、研究グループは免疫・アレルギー疾患を対象としてscRNA-seqを適用した研究成果を広範囲にわたって調査し、臨床との架け橋となるようなバイオマーカーや治療標的として示唆された細胞・分子の情報を抽出した。

関節リウマチ・全身性エリテマトーデスなどで臨床応用期待できる成果

関節リウマチでは、自己抗体陽性／陰性患者で異なる治療の方向性が示されるとともに、滑膜線維芽細胞の分化・増殖に着目し、特定の炎症性サイトカインや増殖因子、Notchシグナルなどが治療ターゲットとなる可能性が示された。全身性エリテマトーデスでは従来提唱されてきたI型インターフェロン関連シグナルが、治療ターゲットとしても妥当であることがシングルセル研究から確認され、尿中ケモカインが全身性エリテマトーデスに関連する病勢評価マーカーとして活用されうることが示された。全身性強皮症では特定の皮膚線維芽細胞の分化・増殖が病態へ関与していることが示唆されるとともに、LGR5やオステオポンチンなど、線維芽細胞の分化・増殖を制御する因子が治療ターゲットとなりうることが示された。気管支喘息では従来、アレルギーに関与するTh2細胞の重要性が指摘されているが、シングルセル研究により、どのような周辺細胞やサイトカインが実際に気道局所でTh2細胞の増殖に関わっているのかが推定されるとともに、マクロファージなど自然免疫に関与する細胞の分化異常もその病態に大きく寄与していることが示唆されている。分子機能の実験的検証が成されている研究はまだ一部に止まっているが、こうした成果を踏まえて今後の研究を進展することが、scRNA-seqの膨大なデータを患者に還元する近道であると考えられる。

scRNA-seq研究の問題点、今後の臨床的視点の重要性を発信

また、現在のscRNA-seqを中心とした研究の問題点として、「正常対照となるアトラス樹立の重要性」「複数の免疫疾患にまたがる共通要素の解析」「1細胞に多様な情報を付与することにより、いかに因果関係や病変の摂動に結び付けるか」といった今後の方向性についても言及している。

「今回発表した総説は膨大なシングルセル情報が今後どのように臨床現場へと還元されうるのか、今後の免疫疾患の病態・治療研究のひとつの道標となる成果であり、臨床的な視点に基づいたシングルセル研究の重要性がこれまで以上に世界に認知されることが期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）