遺伝子改変せず、脳内A_2ARを選択的に機能調節するには？

筑波大学は5月21日、光によりアデノシンA_2A受容体の感受性を高める薬物を開発し、マウスの側坐核選択的に光を照射することで睡眠を人為的にリモート誘導することに成功したと発表した。この研究は、同大国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）・医学医療系のMichael　Lazarus教授、斉藤毅准教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Nature Communications」に掲載されている。

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生体内の情報物質アデノシンを受容するアデノシンA_2A受容体（A_2AR）は、中枢神経系、心血管系を始めとした身体の広範な臓器に存在し、多様な生理作用に関与する。これまでに研究グループは、意欲行動や睡眠調節を司る脳領域である側坐核においてA_2ARが睡眠調節を担っていることを明らかにし、側坐核のA_2ARを選択的に活性化し睡眠を調節する新たな医薬品の創出を目指して研究を進めてきた。しかし、中枢神経系に存在するA_2ARのみを狙い撃ちする薬物の開発においては、血液脳関門透過性の低さや末梢系の副作用などの難しい課題を抱えていた。

このような部位特異性を解決する新しい薬理学的アプローチとして、オプトケミストリーがある。オプトケミストリーは、光を用いて光感受性分子を活性化または不活性化することで、遺伝子改変を伴わずに、正確な空間的・時間的制御で特定の生理反応を誘導できる革新的技術。しかし、この技術を哺乳類の脳に応用するには、脳への光照射の難しさ、光感受性分子の活性化に必要な高エネルギー紫外線照射による光毒性の危険性、血液脳関門を通過して光感受性分子を送達することの難しさといった課題があり、神経細胞や他の脳細胞を光応答させる薬物の開発は遅れていた。

側坐核アデノシン濃度は局所的に変化、A_2AR活性化を介して睡眠を制御

研究グループは今回、側坐核に存在するアストロサイトとニューロンの活動により、アデノシン濃度が局所的に変化し、A_2ARの活性化を介して睡眠を制御していることを見出した。これは、側坐核に発現するA_2ARのアデノシン感受性を局所的に操作することで、睡眠を効率的に誘導できることを示唆している。

生体応用可能な新たな光応答性薬物を作製、マウス投与後に光照射で睡眠時間増

そこで、A_2ARのアデノシン感受性を増強するポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）であるA_2ARPAM-1を元に、新たな光応答性薬物OptoA_2APAM-2を開発した。OptoA_2APAM-2は光照射により保護基が外れ生理活性を現すケージド化合物であり、良好な血液脳関門透過性を有する。

これを野生型マウスに腹腔内投与した後、光ファイバーを介して側坐核に可視光（λ>400nm）を照射したところ、覚醒期におけるマウスの睡眠時間を1.7倍に増加させることに成功した。この効果は、A_2AR欠損マウスや側坐核以外の脳領域への光照射では観察されなかった。

不眠症などに対する脳機能調節薬の開発への応用に期待

今回の研究では、可視光線で迅速に光活性化できる新たな脳透過性薬物を開発し、光照射するだけで側坐核のA_2ARのアデノシン感受性を増強してマウスに睡眠を誘導する新たな手法を確立した。この知見は、既存薬への治療抵抗性を示す不眠症をはじめ、現在の治療法では満足いく効果が得られない各種疾患に対し、より効果的で安全な薬剤の開発につながると期待される。

また、このアプローチは遺伝子改変を伴わないことから、事実上、あらゆる前臨床研究およびトランスレーショナル研究標的に対して、光活性化可能な化合物を生成する大きな可能性を示すものだ。「一般に、脳局所に光を届けるには、侵襲的な外科的処置が必要となるが、今後、オプトケミストリーにおいて、近赤外光活性化ナノ粒子のような革新的な光伝送方法を用いることで、ヒト脳への応用がさらに飛躍すると考えられる」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）