汗孔角化症、既知の4遺伝子以外にも未発見の原因がある可能性高い

神戸大学は4月23日、汗孔角化症の発症メカニズムの解析を通じて、汗孔角化症の新しい原因遺伝子FDFT1を発見するとともに、エピゲノム異常が皮膚病の原因となることを初めて発見したと発表した。この研究は、同大大学院医学研究科の久保亮治教授、国立成育医療研究センター周産期病態研究部の中林一彦室長、慶應義塾大学医学部皮膚科学教室の齋藤苑子助教、天谷雅行教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「The American Journal of Human Genetics」に掲載されている。

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汗孔角化症は、円形や環状の形をした赤色〜褐色の皮疹が生じる皮膚病である。一度できた皮疹は治ることがなく、徐々に数が増え、ひとつひとつの皮疹が大きくなっていく。特に皮疹ができた初期に強い痒みを伴う。中年以降に全身に多発するタイプ、子どもの時から身体の一部に線状に現れるタイプ、大きな皮疹が一つまたは数個現れるタイプ、などが知られている。

研究グループは2019年に、汗孔角化症の皮疹を作っている細胞では、原因遺伝子のいずれかに「ツーヒット」が起こっていることを発見した。ヒトは遺伝子を2セット持っている。一つは父親から、もう一つは母親から受け継ぐ。汗孔角化症の患者は、原因遺伝子の一つが生まれつき欠失しているが、もう一つの遺伝子が働いているため、それだけでは何も起こらない。しかし、紫外線による遺伝子の変化などによりもう一つの遺伝子も欠失してしまったツーヒット細胞が生まれると、その細胞が汗孔角化症の皮疹を作る。

この発見の発表を読んで、50人以上の患者が慶應義塾大学病院と神戸大学病院の皮膚科を受診し、遺伝学的診断を受けた。その中から、汗孔角化症の原因として知られている4つの遺伝子のいずれにも異常がない患者が8人見つかり、その全員がこれまでに知られている汗孔角化症に比べて皮疹全体の紅みが強いという特徴的な症状を示していた。そこで研究グループは、汗孔角化症にはまだ発見されていない原因があると確信し、新しい原因を探した。

新しい原因遺伝子FDFT1、先天性＋後天性変化で両方働かない細胞が皮疹を形成

研究グループはまず、大豆ぐらいの大きさの紅い皮疹が全身に多発している汗孔角化症について調べた。2万数千個ある全ての遺伝子を調べたところ、FDFT1という遺伝子において、2セットある遺伝子の片方に先天性の変化が見つかった。次に患者の皮疹の細胞を調べたところ、FDFT1遺伝子のもう片方に後天性の変化が起こって、FDFT1遺伝子が両方とも働かなくなっていた。すなわち、これまでに知られている汗孔角化症と同じように、ツーヒット細胞が皮疹を作っていることがわかり、研究グループは、汗孔角化症の新しい原因遺伝子FDFT1を発見した。

エピゲノム異常が一つ目の変化となるタイプが新たに判明

ところが、幼少期から身体の一部に線状に皮疹があるタイプや、1個から数個の大きな皮疹があるタイプでは、FDFT1遺伝子に後天性の変化が一つ見つかるが、生まれつきの変化はどれほど調べても見つからなかった。つまり、ツーヒットの二つ目の変化は見つかるが、存在するはずの一つ目の変化が見つからない。これらの解析結果から、「ツーヒットの一つ目の変化は、FDFT1遺伝子のゲノム配列の変化ではなく、エピゲノム異常なのではないだろうか？」という仮説に至った。

エピゲノム異常とは、遺伝子の暗号自体には変化がないのに、遺伝子が働かなくなってしまう現象である。遺伝子にメチル化という「しるし」が付けられ、その「しるし」の付いている遺伝子からはタンパク質が作られなくなってしまう。つまり、エピゲノム異常では遺伝子の働きのスイッチがオフになるという変化が起きる。研究グループがこれらの患者の皮疹を作っている細胞のエピゲノムを解析すると、まさに予想どおりのことが起こっていた。患者の皮膚の一部の細胞が、FDFT1遺伝子の一つに胎生期に起こったエピゲノム異常を持っていて、その細胞にツーヒットが起こって汗孔角化症の皮疹が生じていた。このタイプの汗孔角化症では、エピゲノム異常がツーヒットの一つ目の変化だった。さらに、ツーヒットの二つともがエピゲノム異常の場合は、幼少期から身体の一部に線状に皮疹があるタイプになることもわかった。

コレステロール合成反応の停止により、異常な代謝産物が細胞に蓄積と示唆

今回の発見をまとめると、次のようになる。汗孔角化症を発症するためには、いずれかの原因遺伝子において、二つある遺伝子が二つとも欠失したツーヒット細胞が生じる必要がある。一つ目の欠失は、親から受け継いだ遺伝子の変化、または胎生期に生じたエピゲノム異常である。エピゲノム異常が原因の汗孔角化症患者の皮膚は、エピゲノム異常を持つ細胞と正常な細胞とが混ざり合ったモザイクの状態になっているが、それだけでは見た目には何の症状もない。次に、遺伝子のもう片方が欠失して、原因となる遺伝子を二つとも欠失したツーヒット細胞が皮膚に生まれると、その細胞が増殖して拡がって汗孔角化症の皮疹を作る。これまでに知られていた原因遺伝子も、新しく見つかったFDFT1遺伝子も、細胞がコレステロールを合成するための反応を司る酵素をコードしている。ツーヒット細胞は自分自身ではコレステロールを合成することができないだけでなく、コレステロール合成反応が途中で止まることにより、何らかの異常な代謝産物が細胞に蓄積してしまって症状を引き起こすと考えられる。

スタチン軟膏による治療や、エピゲノム異常検査でリスク診断できる可能性なども

これらの発見からさまざまな興味深いことがわかった。第1に、スタチン軟膏の外用による治療が、FDFT1の欠失による汗孔角化症の紅みや痒みの症状に効果的だった。これはスタチンがコレステロール合成経路の上流を遮断することにより、上記の異常な代謝産物の蓄積が抑えられて効果を発揮したと考えられた。第2に、汗孔角化症の原因がFDFT1のエピゲノム異常かそれ以外かを調べることによって、汗孔角化症になる体質が遺伝するリスクがあるかどうかを診断することができる。遺伝性の疾患と考えられていた汗孔角化症の中に、遺伝するものと遺伝しないものがあることがわかったことは、遺伝カウンセリングのために重要な発見である。

他の原因不明の疾患の中にも、エピゲノム異常が隠れている可能性

今回、研究グループは、胎生期に生じたエピゲノム異常によって起こる皮膚病を初めて発見した。同じ仕組みで起こる病気としては他に、大腸がんを引き起こすリンチ症候群が知られている程度である。まだ原因がわかっていない疾患の中に、エピゲノム異常が原因の疾患が隠されている可能性がある。「本発見に引き続いて、エピゲノム異常による遺伝子のスイッチオフが原因となる疾患が他にも見つかることが期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）