テルビナフィン耐性白癬菌の国内報告続く、新規治療開発へ

武蔵野大学は4月16日、水虫の治療薬テルビナフィンの自然耐性に関与するタンパク質としてTrPtk2を同定し、胃酸抑制薬オメプラゾールをテルビナフィンと併用することでテルビナフィンの作用を増強できることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大薬学部薬学科の大畑慎也准教授、石井雅樹講師、帝京大学医真菌研究センターの山田剛准教授、スイス・ローザンヌ大学生物学・医学部および同大学病院名誉教授 Michel Monod氏との国際共同研究によるもの。研究成果は、「Antimicrobial Agents and Chemotherapy」に掲載されている。

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白癬（水虫）は国民病ともいわれ、日本人の足白癬の罹患率は21.6％と推計されており、日本の人口が１億2000万人であることから、罹患者数は2500万人以上に上ると推測される。水虫などの真菌（カビなど）による感染症治療薬はその種類が限られており、真菌の増殖に必要な細胞膜成分であるエルゴステロールの生成を阻害して、真菌の増殖を抑える抗真菌薬が主に用いられている。その中でも費用対効果が高く世界的に使用されているのがテルビナフィンである。近年、テルビナフィンに耐性を示す薬剤耐性真菌が発見され、日本国内でもテルビナフィン耐性白癬菌の報告が続いている。これからの耐性菌の更なる蔓延に対応するため、新たな治療法の開発が求められている。

タンパク質TrPtk2を同定、Ptk2は他の種でもテルビナフィン耐性に関与と示唆

新たな抗真菌薬標的を探索するため、遺伝子組み換え技術を用いて、白癬菌のもつ機能未知タンパク質TrPtk2を欠損させた変異株を作出した。すると、野生株と比べTrPtk2欠損株ではテルビナフィンを加えた培地における菌の成長が抑制される状態（感受性）になることがわかった。

白癬菌以外の真菌も感染症を引き起こし、臨床上問題となる。そこで、白癬菌だけでなく他の真菌種においてもPtk2がテルビナフィンの自然耐性に関与するかを知るために、一般的に実験室で用いられている真菌の一種である出芽酵母を用いて調査した。その結果、出芽酵母においてPtk2タンパク質を欠損するとテルビナフィンの抗菌活性が上昇することを見出した。これらのことから、Ptk2タンパク質が種を超えてテルビナフィンに対する自然耐性を付与することが示唆され、Ptk2が感染症を引き起こすさまざまな真菌に対する抗真菌薬を探索するうえで有力な標的候補であると判明した。

テルビナフィン＋オメプラゾールで、テルビナフィン治療を増強できる可能性

Ptk2は、細胞膜上のプロトンポンプPma1を活性化することが知られている。白癬菌のTrPtk2もプロトンポンプPma1を活性化し、テルビナフィン耐性をもたらすのではないかと考え、プロトンポンプ阻害剤として知られる胃酸抑制薬オメプラゾールを作用させた際のテルビナフィン感受性を確認した。その結果、テルビナフィン耐性白癬菌においてテルビナフィンに部分的な感受性を示すことがわかった。

研究グループは「白癬菌TrPtk2-TrPma1経路が、近年報告が増加しているテルビナフィン耐性白癬菌に対する新たな治療標的となり、新規医薬品の発見につながるものと期待される」と述べている。（QLifePro編集部）