日本人の有病率高い消化性潰瘍、東アジア人の大規模GWASは少ない

東京大学は12月8日、大規模な胃・十二指腸潰瘍のゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施し、胃・十二指腸潰瘍に関連する新たな遺伝的座位（以下、座位）を25か所同定したと発表した。この研究は、同大大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻の賀云野大学院生（博士課程：研究当時）、松田浩一教授、鎌谷洋一郎教授、谷川千津准教授、小井土大助教、史明陽特任研究員、医科学研究所バイオバンク・ジャパンの森崎隆幸客員教授、人癌病因遺伝子分野の村上善則教授、公共政策研究分野の永井亜貴子特任研究員、岩手医科大学医歯薬総合研究所生体情報解析部門の清水厚志教授、いわて東北メディカル・メガバンク機構生体情報解析部門の須藤洋一特命准教授、八谷剛史客員教授、山﨑弥生特命助教、マギル大学のHans Markus Munterらの研究グループによるもの。研究成果は、「Nature Genetics」に掲載されている。

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胃潰瘍と十二指腸潰瘍（合わせて消化性潰瘍とも呼ぶ）は胃や十二指腸の表面の粘膜が損傷する疾患で、直接の原因としてヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）感染または非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の服用が知られ、心理的ストレス、喫煙、飲酒、そして遺伝因子は発症リスクを高めることが知られている。その生涯有病率は5〜10％とありふれているが、出血もしくは胃に穴があく（穿孔する）場合には命に関わる。疫学研究では日本は有病率がかなり高いと報告されている。

研究グループは、2012年に7,072人の十二指腸潰瘍のゲノムデータを用いてこの病気の世界初のGWASを実施し、2つの座位を報告した。2019年には、英国で実施された合計約45万人の欧米人のゲノムデータを用いたGWASは8座位を報告している。しかし、東アジア人における消化性潰瘍の有病率が高いことから、東アジア人のより大きなサンプルサイズのGWASを実施することで、さらなる消化性潰瘍の遺伝的病因の理解が深まると考えられた。

日本人約2.9万人の症例含むGWAS実施、欧州とのメタ解析を合わせ新規に25座位同定

消化性潰瘍に関連する遺伝子を検出するため、バイオバンク・ジャパンと東北メディカル・メガバンク（TMM）計画が保有する症例の合計で2万9,739人、対照群24万675人を組み合わせた日本人メタ解析により25の関連座位を同定した。そのうち19がこれまでに報告されていないものだった。さらに、日本と欧州（UK BiobankとFinnGen）の消化性潰瘍5万2,032人、対照90万5,344人を組み合わせた複数集団のメタ解析を実施した。この段階でさらに6つの関連座位が追加で検出され、合計25の新規座位を発見した。

ピロリ陽性消化性潰瘍と関連するSNPも同定

検出された消化性潰瘍関連座位の遺伝的効果は日本人と欧州系集団で相関していた（r＝0.79）。それに対して、胃潰瘍と十二指腸潰瘍という病型の間では、同じ遺伝構造を共有しているが、胃潰瘍では遺伝的な効果量が全体としてより小さいという違いがあることがわかった。これは、胃潰瘍の遺伝構造の不均質性を示唆している。さらに、TMM計画のピロリ菌抗体情報を用いた解析によりピロリ陽性消化性潰瘍と特異的に関連するCCKBRの遺伝子周囲のSNP（rs12792379）を1つ同定した。

一細胞トランスクリプトーム解析から、胃D細胞の関与が示唆

最後に、潰瘍発症の遺伝的なりやすさに関連する特定の細胞タイプを特徴付けた。全身のトランスクリプトームデータを用いた解析では、消化性潰瘍については胃・膵臓・小腸・腎臓で、十二指腸潰瘍については胃・膵臓・前立腺で、胃潰瘍については胃で、有意に潰瘍関連遺伝子の集積が見られた。胃・十二指腸の一細胞トランスクリプトームを用いた細胞特異性解析では、MAGMAとLDSCと呼ばれる手法を用いて各細胞型における10％の最も特異的な遺伝子の濃縮を検定し、二つの手法いずれを用いても胃D細胞（ソマトスタチンを産生する細胞）への有意な集積を確認した。加えて、十二指腸エンテロクロマフィン細胞（EC細胞）、胃前庭部EC、胃Tuft細胞は、片方の手法（MAGMA）で関連していた。

消化性潰瘍予防に役立つPRSモデル開発にもつながる可能性

今回の研究により、消化性潰瘍のリスク座位の数が4倍に増加し、その遺伝的構造についての理解が深まった。また、細胞・分子レベルでのメカニズムを示唆する多数の知見を得た。

この研究ではこれまでで最大の数の消化性潰瘍に関わる座位を検出しており、これに基づいてポリジェニック・リスク・スコア（PRS）モデルを開発することで、消化性潰瘍予防のための精密医療の実現に役立つと期待される。例えば遺伝的に高リスクである人には、痛み止めの服用が必要である時に消化性潰瘍を起こしにくい薬剤を選択、またそれを保険診療で推奨できる形とするほか、ピロリ菌の除菌や心理的ストレスの軽減をより積極的に検討できる。また、心筋梗塞・脳梗塞予防の際に胃潰瘍リスクを高めるアスピリンの処方を行う場合や、抗血小板薬や抗凝固薬によって消化性潰瘍の出血リスクがある際には、遺伝的に高リスクの際に胃酸分泌抑制剤の積極的な処方や上部消化管内視鏡によるスクリーニングを徹底するなどの医学的対応が考えられる。抗血小板薬クロピドグレルはCYP2C19遺伝型により効き目に個人差があるが、これを同時に判定することも可能である。

「ゲノムデータは生涯ほぼ変化しないため、一生に一度の検査を行えば高リスクな人を特定することが可能であり、予防医療による消化性潰瘍診療の医療費軽減が期待できる」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）