ICI療法、重大な副作用「免疫関連有害事象」が課題

東北大学は6月1日、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の投与により間質性肺炎などの免疫関連有害事象（irAEs）を発症する疾患モデルマウスを世界で初めて樹立し、モデルマウスの腫瘍が増殖しているリンパ節にICIを注入することで、リンパ節転移や遠隔転移に対して高い抗腫瘍効果とICIの副作用であるirAEsの抑制効果が得られることを実証したと発表した。この研究は、同大大学院医工学研究科腫瘍医工学分野の小玉哲也教授、歯学研究科顎顔面口腔腫瘍外科学分野の森士朗非常勤講師らの研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of Experimental and Clinical Cancer Research」にオンライン掲載されている。

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ヒトの免疫システムは、自己に対する免疫応答や過剰な免疫反応を抑制する免疫チェックポイント分子を用いて、免疫細胞の活動を調節・制御している。しかし、がん細胞は時にこのチェックポイントを利用して、免疫担当細胞によるがん細胞に対する攻撃を免れることがある。免疫チェックポイント阻害療法（ICB）は、がんを直接標的とするのではなく、このチェックポイントをブロックして、免疫系が本来持っているがんと戦う力を強化する強力な免疫療法である。しかし、ICB治療の効果には個人差があり、また、免疫担当細胞ががん細胞以外の正常細胞を攻撃してしまう重大な副作用をともなうことがあり、これらをirAEsと呼ぶ。

ヒトと同等の大きさのリンパ節を持つマウスでICIによるirAEsの疾患モデルを樹立

研究グループは、これまで、ヒトと同等の大きさのリンパ節を有するリンパ節転移モデルマウスを用いて、リンパ節を介して薬物をリンパネットワークに送達させるリンパ行性薬物送達法（LDDS）を開発してきた。これらのマウスがICI投与により間質性肺炎などのirAEsを発症することを見出し、世界で初めてICIによるirAEsの疾患モデルマウスを樹立した。

また、研究グループは、ICIによる抗腫瘍効果を向上させるためには、免疫担当細胞が密集しているリンパ節にICIを投与することが有効であるという仮説を立てたが、その際、ICIによるirAEsの発症にも対処する必要性を認識しいた。今回の研究では、この疾患モデルを用いることにより、LDDSを用いたICIによる抗腫瘍効果とirAEsの発症状況を同時に把握することが可能となった。

CTLA4阻害剤でのLDDS、強力な抗腫瘍反応がみられ間質性肺炎の重症度も抑制

研究グループは、実験的にリンパ節転移と遠隔転移を誘発可能な上記疾患モデルマウスに抗CTLA4抗体（免疫チェックポイント阻害剤として広く使用されている）を用いて、この仮説を検証した。その結果、CTLA4阻害剤を腫瘍が存在するリンパ節に直接投与することで、リンパ節転移および遠隔転移に対する強力な抗腫瘍反応がみられ、マウスの生存期間が延長されることが確認された。このがん免疫療法効果は、腫瘍が存在しているリンパ節および脾臓において活性化したT細胞集団のアップレギュレーションによって媒介された。一方、ICIによる間質性肺炎の重症度は、LDDSによるICI投与群において抑制されていることが確認された。

低侵襲・低コストでICBの有効性を高め副作用を抑制する新しいがん治療となると期待

「今回の発見は、ICBの有効性を高めつつ、それにともなう副作用を抑制するシンプルな方法を提供するものであり、治療成績やQOLの向上を低侵襲・低コストで実行できる新しいがん治療に道を拓くものと期待している。今後、抗腫瘍効果の向上と副作用の軽減のためのリンパネットワークを介したがん治療をさらに検討し、臨床試験での有効性を確認する予定である」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）