危険因子とされる肥満そのものが慢性腎臓病を引き起こすメカニズムは不明

名古屋大学は4月14日、脂肪組織由来分泌因子であるアディポリンの慢性腎臓病に対する防御作用とそのメカニズムを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科分子循環器医学（興和）寄附講座の大橋浩二特任准教授、大内乗有特任教授、循環器内科学の方麗欣大学院生、室原豊明教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「iScience」にオンライン掲載されている。

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慢性腎臓病は国民の8人に1人が罹患する頻度の高い疾患であり、高率に腎不全に移行するため大きな社会問題になっている。肥満は糖尿病や高血圧を引き起こすことで慢性腎臓病を引き起こすことに加え、肥満そのものが慢性腎臓病の危険因子であることが明らかとなってきているが、そのメカニズムは明らかではなかった。

肥満で血中濃度低下するアディポリン、欠損マウスで腎機能増悪

研究グループは以前の研究で、肥満で血中濃度が低下し2型糖尿病を改善する新規脂肪由来因子としてアディポリンを発見した。またこれまでに、アディポリンが動脈硬化や心筋梗塞にも有益であることを報告してきた。今回新たにアディポリンの慢性腎臓病に対する作用を明らかにした。

まず、アディポリン欠損（APL-KO）マウスを作製し、対照の野生型（WT）マウスとともに6分の5腎摘手術（左腎臓3分の2と全右腎臓、合わせて6分の5を摘出することで、腎臓に負担をかける手術）を行い、2か月後に腎機能の評価を行った。APL-KOマウスはWTマウスと比較して、血中の尿素窒素（UN）と尿中のアルブミン排泄が増加、すなわち腎機能増悪を認めており、アディポリンの全身投与で改善することを見出した。

アディポリン、ケトン体産生の促進によりインフラマソームを抑制し腎臓を保護

近年、ケトン体の臓器保護作用が多く報告されている。APL-KOマウスの腎臓では腎臓組織中のケトン体（βヒドロキシ酪酸）とケトン体合成酵素（HMGCS2）の発現が低下しており、アディポリンの補充によりHMGCS2発現とケトン体産生が増加した。増加したケトン体は、腎臓での内因性炎症（インフラマソーム）を抑制し、近位尿細管細胞のアポトーシスと、炎症性サイトカイン発現や酸化ストレスを抑制した。またインフラマソームを阻害することでAPL-KOマウスの腎機能増悪が完全に改善することより、アディポリンはケトン体産生を促進することで、インフラマソームを抑制し、慢性腎臓病から腎臓を保護することを世界に先駆けて発見した。さらに、腎臓の近位尿細管細胞を用いた培養細胞の実験においてアディポリンが、HMGCS2とケトン体産生を増加させるメカニズムに関しても、中性脂肪代謝を促進するPPARαという転写因子をアディポリンが活性化し、HMGCS2の発現を上昇させることをあわせて発見した。

アディポリンの受容体探索と作用する薬剤の開発が目標

現時点でアディポリンの受容体については明らかでなく、受容体の探索と受容体に作用する薬剤の開発が最終目標である。またインフラマソームは、痛風や慢性関節リウマチのような自己免疫疾患にも関与しており、インフラマソーム阻害剤の開発が進んできており、インフラマソーム阻害剤を用いた慢性腎臓病の治療法開発も視野に入れていく予定である。「さらに、糖尿病患者においてケトン体は血中濃度が上がりすぎると、ケトアシドーシスという危険な病態になる可能性があるので注意が必要だが、今回ケトン体の腎保護作用が明らかになったことを踏まえ、血中濃度を上げすぎることなく、慢性腎臓病には保護的に働くように、腎臓でケトン体を上昇させる薬剤や食事療法の開発も進めていく予定である」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）