既存の抗がん剤に耐性を示すがん幹細胞、標的とする有望な治療薬は未開発

京都大学は10月11日、大腸がん幹細胞に対する治療薬探索系を独自に構築し、微生物由来中分子化合物レノレマイシンががん幹細胞選択的に殺細胞効果を示すことを発見したと発表した。この研究は、同大薬学研究科の掛谷秀昭教授、池田拓慧特定研究員、順天堂大学の井本正哉教授の研究グループによるもの。研究成果は、「The Journal of Antibiotics」にオンライン掲載されている。

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抗がん剤を含めたがん治療は高度に発展しているにもかかわらず、再発という問題が依然として立ち塞がっている。その一つの要因として「がん幹細胞」の存在が近年重要視されている。がん幹細胞は自己を複製する能力と他の細胞種へと分化する能力を併せ持ち、腫瘍を形成する能力が非常に高い細胞画分として知られている。また既存の抗がん剤に対して耐性を示すことから、残存したがん幹細胞が再び増殖し腫瘍を形成してしまう。このことからがん幹細胞を標的とする治療は有望な抗がん戦略となり得るが、いまだに有望な治療薬は開発されていない。そこで研究グループは、がん幹細胞を標的とした抗がん剤シーズ開発を目指した。

同一細胞株を異なる培地で三次元培養、がん幹細胞の特徴を有する細胞を確認

研究グループは、がん幹細胞を標的とした治療薬候補を取得するため、独自の化合物スクリーニング系を構築した。これまでの研究例では、腫瘍環境を模倣していると考えられる三次元培養と通常の二次元培養を比較する探索系や、がん幹細胞で活性化している細胞内シグナル伝達や特徴的マーカーを標的とする化合物探索が主に行われてきた。研究グループは、同一がん細胞株を異なる培地で三次元培養することで、がん幹細胞を取得することを試みた。その結果、がん幹細胞の特徴を有する細胞とそうでない細胞とを遺伝子導入せずに三次元培養する手法を確立し、実際にがん幹細胞マーカー（Sox2、Nanog、Oct4、Bcl9l）の上昇や既存の抗がん剤（カンプトテシン、パクリタキセル）に対する耐性獲得を確認した。

微生物代謝産物の探索から発見されたレノレマイシン、高い選択性と有効性を示す

この手法で培養されたがん幹細胞と通常のがん細胞を用いて、がん幹細胞選択的に殺細胞効果を示す微生物代謝産物の探索を実施した。その結果、イオノフォアとして知られる3つの中分子化合物を同定した。取得された化合物のうちレノレマイシンは非常に高い選択性と有効性を示し、従来のスクリーニング系で取得されてきたイオノフォアであるサリノマイシンと比較しても10倍以上の強力な活性を示した。

レノレマイシンをがん幹細胞に処理すると、がん幹細胞のマーカー遺伝子とタンパク質が顕著に減少することがわかった。また、レノレマイシンが活性酸素種の産生を誘導すること、抗酸化剤（α-トコフェロール）の同時処理により殺細胞効果が抑制されることから、レノレマイシンは活性酸素種を発生させることでがん幹細胞を選択的に死滅させていることが示唆された。

既存の抗がん剤と組み合わせ、より少ない副作用でがんを縮退できる可能性

今回の研究において、研究グループは同一がん細胞株を用いてがん幹細胞と通常のがん細胞を培養する手法を新たに確立し、化合物スクリーニングに適用した。この化合物探索系でがん幹細胞を標的とすることによって、従来報告されてきたサリノマイシンよりも強力な活性を示すレノレマイシンを取得することに成功し、活性酸素種が殺細胞効果の要因であることを突き止めた。がん幹細胞を選択的に死滅させる薬剤は、既存の抗がん剤と組み合わせることでより少ない副作用でがんを縮退させる可能性を秘めている。「本研究で構築された系を用いたさらなる化合物スクリーニングによって、がん幹細胞を標的とする新たな抗がん剤シーズの取得が期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）