生きた脳内からオキシトシンを直接測る新技術の開発が求められていた

大阪大学は9月23日、神経ペプチド「オキシトシン」を生きた動物の脳内から計測するための技術開発に成功したと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科の稲生大輔特任講師（常勤）、日比野浩教授（統合薬理学）、金沢大学医薬保健研究域医学系の西山正章教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Nature Methods」にオンライン掲載されている。

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オキシトシンは別名幸せホルモンと呼ばれる神経ペプチドであり、多様な生体機能制御に関わることが知られている。「幸せホルモン」の名が示す通り、オキシトシンが脳内で分泌されると、幸せや愛情を感じるとされているほか、不安やストレスを緩和したり、食欲や代謝をコントロールするなど、私たちの豊かな日常生活にとても重要な役割を果たしている。また、オキシトシンの異常は、自閉スペクトラム症や統合失調症といった難治性の精神疾患との関連も報告されており、治療法開発への鍵分子としても大きく注目されている。しかしながら、オキシトシンを生きた脳内から直接測定することは既存手法では困難であり、「オキシトシンが脳内においていつ・どこで・どのように働いているか？」という基本的な問題が未解決なまま残されていた。そのため、生きた脳内からオキシトシンを直接測る新技術の開発が、研究分野内において強く求められていた。

オキシトシン受容体と緑色蛍光タンパク質のキメラタンパク質を利用したセンサー

研究グループは、培養細胞を用いたスクリーニングにより超高感度蛍光オキシトシンセンサーMTRIA_OTの開発に成功し、このツールを生きたマウスの脳に適用し、さまざまな実験条件下における脳内オキシトシン応答を、リアルタイムで計測することを達成した。

まず細胞外オキシトシンが結合することにより、明るさが大きく変化する蛍光センサーの開発を行った。センサーのデザインとしては、オキシトシンと結合する細胞膜タンパク質であるオキシトシン受容体と緑色蛍光タンパク質により構成されたキメラタンパク質を採用した。このキメラタンパク質センサーに順次変異を加えていき、最終的に、オキシトシンに対し最大約8倍もの蛍光強度変化を示す超高感度蛍光オキシトシンセンサーMTRIA_OTを開発することに成功した。

刺激の種類により、時間スケールの大きく異なるオキシトシン濃度変化も観測可能に

つづいて、MTRIA_OTをマウス脳に導入し、さまざまな実験条件下における脳内オキシトシン動態の計測を実施した。MTRIA_OTによる計測により、薬物投与や光刺激により人為的に誘導した脳内オキシトシン上昇のみならず、さまざまな外界からの刺激に応答した内因性のオキシトシン濃度制御についても、観測することができた。今回の計測の非常に興味深い点として、刺激の種類により、秒単位・分単位・時間単位など時間スケールの大きく異なるオキシトシン濃度変化が脳の中で達成されている、という予想外のシナリオが見えてきた。

自閉スペクトラム症や統合失調症などの病因解明や治療薬開発に期待

今回、開発した超高感度蛍光オキシトシンセンサーMTRIA_OTにより、生きた動物の脳内からオキシトシン濃度変化をリアルタイムで計測することを実現できるようになった。今回は、限られた実験条件下で脳内オキシトシン動態計測を実施したが、オキシトシンと関連が示唆されている生理機能や病態はまだたくさん残されており、今後幅広い研究への応用が期待されるという。特にオキシトシンは、自閉スペクトラム症や統合失調症といった難治性疾患を治療するための鍵として注目されており、本ツールの活用により病因解明や治療薬開発が大きく前進することが期待される。さらに、オキシトシンは、内耳や眼などの感覚器や腎臓などの末梢組織においても重要な機能を果たしていると考えられており、脳以外の臓器間相互作用シグナル研究にも大きく貢献すると考えられる。

「近年、脳内の細胞外分子を計測する技術開発は世界中で活発に進められており、特に蛍光センサー開発は、中国、米国、欧州などの研究グループを含めた激しい競合が繰り広げられている。このような状況の中、世界に先駆けて蛍光オキシトシンセンサーを高インパクトな学術誌に発表できたことは大変うれしく思う。本ツールが世界中の研究者に広く活用され、神経科学／脳科学研究の前進に大きく貢献することを期待している」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）