実臨床におけるDOAC内服下のrt-PA静注療法の安全性を検討

国立循環器病研究センターは9月22日、遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アクティベータ（rt-PA）静注療法の施行前24時間以内に直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）を内服していた患者と抗凝固薬を内服していなかった患者と比較して、rt-PA静注療法後の出血性合併症の発生率が同等である事を明らかにしたと発表した。この研究は、同研究センター脳血管内科の岡田敬史医師（現：鹿児島県立大島病院脳神経内科）、脳神経内科の吉本武史医師、情報利用促進部の和田晋一医師、脳血管内科の古賀政利部長らの研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of the American Heart Association」に掲載されている。

画像はリリースより
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欧米では、DOAC内服下に脳梗塞を発症した患者に対するrt-PA静注療法は推奨されていない。日本においては、DOACの最終内服から4時間以上経過している場合に限って、rt-PA静注療法の適応を有している。この適応は、DOACの血中濃度が内服後4時間程度でピークに達すると報告されていることによるが、実臨床におけるDOAC内服下のrt-PA静注療法の安全性については十分検討されていない。そこで、脳梗塞発症前にDOACを内服していた患者における、rt-PA静注療法の安全性を明らかにすることを目的に、研究を実施した。

脳梗塞発症前24時間以内にDOACを内服した群と抗凝固薬非内服群で比較

登録期間は2011年3月～2021年1月で、対象は当施設で脳梗塞に対して静注血栓溶解療法を施行した患者とし、脳梗塞発症前24時間以内にDOACを内服した群と抗凝固薬を内服していなかった群の2群間で比較検討した。各群における、脳梗塞発症36時間以内の症候性頭蓋内出血を主要評価項目とし、その他の安全性評価項目として全頭蓋内出血、大出血イベント、発症3か月以内の死亡について評価。また、有効性評価項目として転帰良好（発症3か月後修正ランキンスケールスコア0-2）についても評価した。なお、DOAC内服中の患者に関しては、日本の適正治療指針に沿って、既存の凝固マーカーであるプロトロンビン時間―国際標準化比や活性化部分トロンボプラスチン時間の基準を満たした症例に対して静注血栓溶解療法を施行した。

症候性頭蓋内出血など、2群間で発生率は同等

研究の結果、研究期間中に静注血栓溶解療法を施行した915例（女性385人、年齢中央値76歳）のうち、40例が発症前24時間以内にDOACを服用しており、753例が抗凝固薬を服用していなかった。症候性頭蓋内出血の発生率はDOAC群で2.5％、抗凝固薬非内服群で2.4％であり、2群間で発生率は同等だった（調整オッズ比0.95, 95％信頼区間0.17-5.28）。また、全頭蓋内出血（0.61, 0.24-1.59）、大出血イベント（2.70, 0.45-16.20）、発症3か月以内の死亡（0.56, 0.10-3.14）も2群間で同等だった。また、転帰良好についても2群間で有意な差はなかったとしている。

今後、DOAC血中濃度を用いた安全性の評価も必要

今回の研究結果より、DOACの最終内服から24時間以内の患者に対して、静注血栓溶解療法を安全に施行できる可能性が示唆された。なお、欧米では0.9mg/kgのアルテプラーゼを用いてrt-PA静注療法を施行するのに対し、日本では0.6mg/kgと低用量で投与を行っている。今回、0.6mg/kgでの安全性を検討したが、0.9mg/kgでも安全に投与できるかどうかはさらなる検討を要する。また、プロトロンビン時間−国際標準化比や活性化部分トロンボプラスチン時間といった既存の凝固マーカーを用いて静注血栓溶解療法を行っているが、DOACの血中濃度はこれら既存の凝固マーカーに相関しないとの報告もあり、今後はDOAC血中濃度を用いて安全性の評価も必要だ、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）