リファンピシンによる肝障害副作用に対しレスベラトロール併用を検討

大阪市立大学は12月24日、リファンピシンとレスベラトロールを併用して経鼻投与することで、リファンピシン単剤投与時よりも安全性と認知機能の改善作用が高く、傷んだ神経を修復するというリファンピシン単剤では見られなかった効果があることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医学研究科認知症病態学の富山貴美研究教授、梅田知宙特任講師らの研究グループによるもの。研究成果は、「Frontiers in Neuroscience」に掲載されている。

画像はリリースより

医療技術の発展、社会の高齢化に伴って、認知症患者は全世界で増加しているにもかかわらず、有効な治療法はまだ存在していない。最近の研究で、認知症患者の脳では発症の20年以上も前から異常（神経病理）が現れ始めていることがわかった。そして、発症する頃にはすでに多くの神経細胞が消失している。認知症を克服するためには、神経細胞が死に始める前からの診断、予防が必要だ。

研究グループは以前、既存医薬品であるリファンピシンが認知症の原因となるアミロイドβやタウタンパク質のオリゴマーを脳から除去し、認知機能を改善することをモデルマウスで示した。しかし、リファンピシンには肝障害などの副作用があり、認知症予防のために長期間服用するには、副作用を極力抑える必要がある。

そこで研究グループは、リファンピシンとは逆の肝保護作用を持つレスベラトロールをリファンピシンと合わせて服用することで、リファンピシンの副作用を抑えられるのではないかと考えた。レスベラトロールは天然のポリフェノールで、リファンピシンにはない有用な作用（脳由来神経栄養因子発現増強作用）を持つことが報告されており、欧米では抗酸化サプリメントとして使われている安全性の高い物質である。脳由来神経栄養因子（BDNF）は、主に神経細胞が作り、神経細胞自身に作用して、傷んだ神経を修復する効果がある。さら研究グループは、以前の研究経験から、リファンピシンとレスベラトロールの合剤を鼻から投与することで、脳への移行性が高まり、安全性・薬効ともにさらに強くなると考えた。

2剤合剤をモデルマウスに経鼻投与、リファンピシン単剤より高い安全性、認知機能改善作用

研究グループは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症のモデルマウスに1日当たり0.02mgのリファンピシンと0.02mgのレスベラトロールの合剤を週5日間、計4週間経鼻投与して、マウスの認知機能と脳の病理を観察した。

その結果、この合剤はマウスの認知機能を有意に向上させ、オリゴマーの蓄積を抑制し、海馬のシナプトフィジンレベルを回復させたことがわかった。通常リファンピシン投与で増加する肝障害マーカーである肝酵素の血中レベルも合剤投与では正常に保たれた。また、リファンピシン単剤では見られなかった脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現レベルの増加がみられたことから、傷んだ神経細胞の修復も期待される。これらの結果は、安全性と有効性の両面で、この合剤がリファンピシン単剤よりも優れていることを示している。

今回の投与量は、リファンピシンでマウス1匹当たり1日0.02mg、マウスの体重を20gとすると、1mg/kg/dayである。これを体表面積でヒトへの投与量に換算すると、0.081mg/kg/dayとなる。現在リファンピシンは、抗生物質として10mg/kg/dayで処方されており、これに比べ今回はかなり低い投与量で効果が確認されたことになる。

同研究室発のベンチャーがグローバル臨床試験に向け準備開始、特許出願済

リファンピシン＋レスベラトロール合剤点鼻薬の開発は、現在、同研究室発のベンチャー、株式会社メディラボRFPが進めている。また、今回の論文発表を受けて、メディラボRFPでは、グローバルな臨床試験に向けての準備を開始した。2021年11月には、JETROの支援を受けて、米国マサチューセッツ州に子会社も設立している。なお、同研究で開発されたリファンピシン＋レスベラトロール合剤点鼻薬に関する技術は特許出願されている。

「これまで認知症予防薬の研究を進めてきたが、ようやく臨床試験に使える薬（既存医薬品の組み合わせと投与法）を開発することができた。これから資金調達を成功させて、治験に進みたいと考えている」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）