新型コロナ重症化の年齢差や個人差に、交差反応性Ｔ細胞、サイトメガロウイルスは関連するか

京都大学は8月23日、新型コロナウイルス反応性T細胞のうち、高齢者ではナイーブ型のキラーT細胞が少なく、老化したキラーT細胞が若齢者に比べて増えていることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大CiRA未来生命科学開拓部門／大学院医学研究科の城憲秀特定助教、同CiRA未来生命科学開拓部門の濵﨑洋子教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Frontiers in Aging」に掲載されている。

画像はリリースより

免疫応答の能力は一般的に加齢に伴って徐々に弱くなり、その一方で炎症反応が起こりやすくなることが知られている。ウイルスに感染した細胞をウイルスごと排除できるキラーT細胞は、免疫細胞の中でも感染症の遷延や重篤化を防ぐ上で主要な役割を果たしている。免疫系は、異なる特異性を持つ抗原受容体を発現するＴ細胞集団を一定数準備しておくことで、未知の抗原に対する反応性を保証している。胸腺という免疫臓器から産生され、反応する抗原にまだ遭遇していないＴ細胞をナイーブ（型）Ｔ細胞といい、この分画の割合が高いことは一般に、新型コロナウイルスなどの新しい病原体をＴ細胞が認識できる可能性が高いことを意味する。しかし、胸腺組織は思春期以降に機能低下を来すため、ナイーブ（型）Ｔ細胞の割合は加齢とともに徐々に低下する。

一方、特定のウイルスに一度感染すると、記憶細胞を体内に残すことで過去に遭遇したウイルスの情報を記憶することができる。同じウイルスに遭遇した場合にはその記憶細胞が素早く増殖して対応し、感染を未然に防いだり症状の悪化を抑えたりする。この記憶細胞を人為的に誘導するのがワクチンだ。新型コロナウイルスは初めて遭遇するウイルスであるが、風邪の原因の1つであるコロナウイルスによく似ているため、こうしたウイルスに対する記憶細胞の一部が新型コロナウイルスにも反応し得る（＝交差反応）という報告がある。すなわち、未感染の人でも新型コロナウイルスに対する免疫記憶をすでに一定程度もっていると考えられる。こうした背景から、加齢や、過去の感染によって、すでに獲得した新型コロナウイルス反応性記憶型T細胞（交差反応性Ｔ細胞）の数や機能の違いが、COVID-19の重症化の年齢差や個人差に影響を与えている可能性が指摘されている。

また、サイトメガロウイルスなどの潜伏感染ウイルスへの感染が、T細胞の構成を大きく変化させることが知られており、またワクチン効果にも影響するという報告がある。サイトメガロウイルスは健常な多くの人が感染しているウイルスであり、このウイルスに感染しているか否かが、新型コロナウイルスに対するT細胞の応答性にも影響を及ぼす可能性も考えられた。

そこで研究グループは、新型コロナウイルスに感染していない若齢者と高齢者が体内にもつ新型コロナウイルス反応性T細胞の数や性質を調べることで、これらの可能性を検討した。

TEMRAや老化T細胞の割合、高齢者では若齢者より多い

若齢者と高齢者から採取した血液を用いて、新型コロナウイルスと反応するヘルパーT細胞を選別し、分化段階の異なる4つの種類（NP、CM、EM、TEMRA）、さらに老化したＴ細胞に分けた。その結果、新型コロナウイルスに反応できるT細胞は、若齢者と高齢者ともに、主に記憶型（特にCM分画）に検出されることがわかった。また、どの分画においても若齢者と高齢者との間に有意な差は見られなかった。

ヘルパーＴ細胞と同様に、新型コロナウイルスと反応するキラーT細胞を選別して4つの分化段階に分け、若齢者と高齢者を比較した。新型コロナウイルス反応性キラーT細胞のうち、ナイーブ型（NP）キラーT細胞は高齢者で有意に少ない値となり、最終分化したキラー細胞（TEMRA）や老化したT細胞（CD57発現細胞）の割合は多くなっていることがわかった。また、キラーT細胞はヘルパーT細胞に比べると、個人差間での表現型のばらつきが大きい傾向にあることが明らかになった。

サイトメガロウイルス既感染の若齢者でナイーブ型の割合低下、TEMRAの割合増加

今回の研究協力者のうち、高齢者では全ての人で、若齢者ではおよそ半分の人で、サイトメガロウイルスに感染していた。そこで、若齢者のうち、サイトメガロウイルス非感染者と感染者に分けて、新型コロナウイルス反応性キラーT細胞の割合を調べた。その結果、感染者では、より高齢者に近い傾向、つまりナイーブ型（NP）の割合が低下し、最終分化したＴ細胞（TEMRA）や老化Ｔ細胞（CD57発現細胞）の割合が高くなる傾向がみられた。

高齢者ではキラーＴ細胞標的のＴ細胞応答の増強がより効果的である可能性

研究により、高齢者では新型コロナウイルスに対する免疫応答のうち、ヘルパーＴ細胞が関与する応答（抗体産生など）と比較して、ウイルス感染細胞を直接殺傷し排除するキラーＴ細胞の機能低下がより顕著であることが明らかとなった。このことから、高齢の患者で重症化しやすい理由の１つが、体内にあらかじめ存在する新型コロナウイルス反応性キラーT細胞の加齢に伴う変化である可能性が考えられた。

また、サイトメガロウイルスに感染した若齢者の新型コロナウイルス反応性キラーＴ細胞の表現型は、非感染の若齢者のそれに比べてより高齢者に近かったことから、サイトメガロウイルスの感染が、COVID-19の症状の著しい個人差を説明する一因となる可能性がある。

「これらのことは、新型コロナウイルスに対する高齢者のＴ細胞応答を増強するためには、キラーＴ細胞を標的とすることがより効果的である可能性を示唆している。本研究はCOVID-19の高齢者への治療法やワクチン戦略の参考になると期待できる」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）