変形性関節症、侵襲性の低い直接的な治療法開発が待たれる

東京医科歯科大学は7月6日、マイクロRNA-455（miR-455）の-5pと-3pの両鎖が軟骨基質の破壊を促すhypoxia-inducible factor-2α（HIF-2α）を抑制することで、軟骨の恒常性維持に重要な役割を担っていることをつきとめたと発表した。この研究は、同大大学院医歯学総合研究科システム発生・再生医学分野の淺原弘嗣教授ら、リサーチコアセンターの伊藤義晃助教の研究グループが、米国スクリプス研究所のMartin Lotz教授らとの共同研究として行ったもの。研究成果は、「Nature Communications」にオンライン掲載されている。

画像はリリースより

変形性関節症（Osteoarthritis、OA）は、軟骨細胞外マトリックスの合成と分解のバランスが崩れ、軟骨の恒常性が保てなくなることで引き起こされる。軟骨組織の破壊により、患者は激痛を被り、日常生活における運動機能を著しく低下させる。現在の治療法としては、痛みをとる対症療法が主体で、人工関節置換術などの比較的侵襲の大きい手術に至る例も多くあり、直接、関節軟骨細胞を保護し、機能を高める侵襲性の低い新しい治療法の開発が期待されている。

軟骨で高発現／OAで発現減少のmiR-455を同定、両鎖が同程度発現するタイプ

今回、研究グループは、OAや軟骨恒常性維持にも重要な役割を持つことが明らかになりつつあるマイクロRNAに着目し、軟骨特異的なマイクロRNAの探索とその機能について解析。OAの病態解明並びに新たな治療法開発の足がかりとなる軟骨恒常性維持の分子メカニズムの解明を目指した。

軟骨の形成や恒常性維持に重要な役割を持つ転写因子であるSox9により発現が誘導されるマイクロRNAについて、Sox9を過剰発現した軟骨細胞を用いて探索を行った結果、軟骨で特異性の高い発現を示すマイクロRNAとしてmiR-455を同定。miR-455は-5pと-3pの両鎖が同程度発現する珍しいマイクロRNAで、OA軟骨においてmiR-455-5pおよび-3pの発現が減少していることがわかった。

miR-455の両鎖はHIF-2α発現を直接抑制

次にmiR-455ノックアウトマウスを作製。このマウスを解析した結果、6か月齢のノックアウトマウスは野生型と比べて軟骨の変性が進行し、OA様の表現型を示すことがわかり、miR-455は軟骨の恒常性維持に重要なマイクロRNAであることが明らかになった。

miR-455の軟骨恒常性維持における分子メカニズムを明らかにするため、miR-455の標的遺伝子のスクリーニングを実施。結果、軟骨基質を分解する酵素などの遺伝子の発現を促進し、OAにおいては悪玉として働くと考えられているHIF-2αの発現を、miR-455-5pと-3pの両鎖が直接抑制していることがわかった。

マウスOAモデルにmiR-455投与で治療効果を確認

さらにmiR-455の関節炎治療効果を調べるために、マウスOAモデルの膝関節腔内にmiR-455を投与する実験を行ったところ、miR-455-5pと-3p両方を投与した群で軟骨の変性が抑えられていることがわかった。

以上より、miR-455-5pと-3pは協調的にHIF-2αを抑制し、軟骨恒常性維持に重要な役割を担っていることが明らかになった。また、この両者を用いることでHIF-2αを効率よく抑制し、関節炎治療効果が見られることがわかった。「マイクロRNAは一般的に5p、3pどちらかの鎖が機能するが、今回の研究成果は、両鎖が同じ遺伝子を標的にして組織ホメオスタシスを制御する新たなモデルを提唱するものであり、またOAの病態解明やマイクロRNAを用いた核酸治療など新たな治療法の開発に寄与する可能性が期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）