PGE₂放出を制御する細胞同士の相互作用解明を目指して

京都大学は5月28日、がん細胞において、カルシウム応答がプロスタグランジンE₂（PGE₂）放出の誘因であること、このカルシウム応答は血管内皮細胞増殖因子の刺激に応じて血管内皮細胞から分泌される、トロンボキサンA₂（TXA₂）が腫瘍細胞に働くためであることを見出したと発表した。この研究は、同大大学院生命科学研究科の松田道行教授、同大医学研究科の寺井健太准教授、小西義延同研究員（現：ダナファーバーがん研究所研究員）らの研究グループによるもの。研究成果は、「Cancer Research」のオンライン版に掲載されている。

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がん細胞は、免疫の働きを抑制する物質の放出、免疫の働きを阻害する細胞を呼び込むなどの方法で、自身を取り巻く腫瘍微小環境を改変し免疫の働きを阻害することで生き残る。この免疫逃避は、がん治療における重要な問題となっている。

PGE₂は、がん細胞から放出され免疫を抑制する代表的な物質であり、従来から注目を集めてきた。しかし、がん細胞によるPGE₂の放出を制御する機序については十分には明らかにされていない。そこで、研究グループは、がん細胞からのPGE₂放出を制御する細胞同士の相互作用解明を目的として、研究を行った。

TXA₂ががん細胞のカルシウム応答を惹起、PGE₂放出および免疫抑制を促す

細胞内のPGE₂産生はカルシウム応答により惹起される。そこで、生きたマウス体内のがん細胞カルシウム応答を観察し、薬剤投与や遺伝子改変技術を用いてPGE₂放出の制御メカニズム解明を試みた。

生体組織は光を通しにくいため、組織透過性の良い二光子顕微鏡を使用し、マウス皮下に移植したがん細胞を観察。その結果、腫瘍微小環境内（生体内）の一部のがん細胞で活発なカルシウム応答が観察された。カルシウム応答は、がん細胞単独培養（生体外）では観察されず、がん細胞と他の細胞との細胞間相互作用により、カルシウム応答が惹起されていることが示唆された。

次に、がん細胞のカルシウム応答を惹起する、がん細胞上の受容体を探索。その結果、TXA₂受容体を欠損したがん細胞ではカルシウム応答が抑制されること、腫瘍微小環境内のPGE₂濃度が低下すること、免疫によるがん細胞の排除が達成されることが明らかとなった。

さらに、血管内皮増殖因子の特異的な阻害剤を投与することで、腫瘍微小環境内のTXA₂濃度、PGE₂濃度が低下することを見出した。

これらの結果より、血管内皮増殖因子の刺激に応じて血管内皮細胞から放出されるTXA₂が、がん細胞のカルシウム応答を惹起し、PGE₂の放出および免疫の抑制を促していることが明らかとなった。

新規がん免疫療法開発に期待

血管内皮増殖因子の阻害によってがんに対する免疫応答が増強されることは、臨床試験の成果として、これまでにも少数だが報告されていた。同研究成果は、この臨床効果の分子メカニズムの一端を明らかにした。

今回の研究成果により、免疫チェックポイント阻害剤など他の免疫療法との組み合わせを含めた、新規がん免疫療法の開発につながると期待される、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）