免疫応答がミトコンドリア上で起きる理由は？

大阪大学は11月11日、RNAウイルスへの応答に関わるMAVSタンパク質の新しい制御機構を発見したと発表した。これは、同大大学院理学研究科生物科学専攻の花田有希特任研究員、石原直忠教授（元久留米大学分子生命研究所教授）、久留米大学医学部の野村政壽教授らの研究グループによるもの。研究成果は、国際科学誌「Nature Communications」に掲載されている。

画像はリリースより

ミトコンドリアは細菌の細胞内共生に由来する細胞小器官であり、分裂と融合を繰り返しながらダイナミックにその形を変化させている。ミトコンドリアは酸素を利用して細胞内エネルギー通貨として知られるATPを産生するだけでなく、細胞の生死を制御するなど、さまざまな細胞内シグナル伝達においても多機能に働いている。その例として、ウイルスが感染したときに起きる自然免疫応答にもミトコンドリアが関与することがわかっている。細胞に感染したRNAウイルスのゲノム（RNA）は、細胞内で検知されると、その後にミトコンドリア上に運ばれ、MAVSタンパク質を足場とした複合体を介してウイルス感染に対抗する応答が進行する。

一方、ミトコンドリアは細胞内で分裂と融合を行うことで、活発に形を変化させており、このミトコンドリアの動きは、栄養や免疫応答に伴って変化することがこれまでに知られていた。しかし、ミトコンドリアの形と機能と感染防御メカニズムの3者の関係性は十分には理解されておらず、「なぜ免疫応答がミトコンドリア上で起きるのか」わかっていない。

ミトコンドリア上のMffタンパク質がRNAウイルス感染に対する応答に関わる

研究グループは、ミトコンドリアの分裂に機能することが知られている、ミトコンドリア上のMffタンパク質の遺伝子を欠損した細胞を構築し解析したところ、RNAウイルス感染に対する応答が大きく低下することを見出した。また、詳細な解析から、Mffタンパク質はMAVSタンパク質をミトコンドリア上の一部に局所的に集めて（MAVSクラスター）活性化させることを見出した。これにより、Mffタンパク質はこれまでに知られていたミトコンドリア分裂に加えて、ミトコンドリア上でのウイルスへの応答という新しい機能を持つことが明らかになった。

Mffタンパク質はミトコンドリア上でエネルギー状態を検知し、ウイルスに対する応答の強さを調節

Mffタンパク質は、細胞内のATP濃度が低下するとAMPKという酵素によりリン酸化されることが知られていたが、その役割はわかっていなかった。しかし今回、栄養・エネルギー低下時にMffタンパク質のMffがリン酸化され、その結果として抗ウイルス応答が抑制されることがわかり、ミトコンドリア膜上に存在するMffタンパク質は、ミトコンドリアで産生されるATPを速やかに検知・応答し、MAVSタンパク質の分布変化を介して応答の強さを調節していることが明らかになった。ミトコンドリア膜上で、ミトコンドリアによって産生されるATPに応答するのは、最短距離で細胞内エネルギー産生状況を感知しシステムを調節できるため非常に合理的だと考えられる。

エネルギー低下時の過剰な炎症反応は人体にとって危険なため、それを回避することで、より長い期間にわたり応答を起こし続けることができるようになると考えられる。新型コロナウイルス（SARS-COV-2）感染症であるCOVID-19においても、肥満や糖尿病などの基礎疾患が重症化リスクとなることが知られており、ウイルス感染に対する重症化予防などの治療法開発につながることも期待される。

「今回の研究は、培養皿に取り出し培養した細胞を解析した基礎的な研究であるが、今後さまざまな種類の細胞や個体レベルでの解析を行うことで、コロナウイルスを含むさまざまなRNAウイルスに対する感染防御機構の理解をより深めることも期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）