新しい分子構造の核酸医薬「HDOアンチミア」を開発

東京医科歯科大学は6月19日、マイクロRNAを標的とした従来の核酸医薬の効果を飛躍的に向上する新技術の開発に成功したと発表した。この研究は、同大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野（神経内科）の横田隆徳教授、吉岡耕太郎特任助教らと、大阪大学大学院薬学研究科生物有機化学分野などとの共同研究グループによるもの。研究成果は、国際科学誌「Nucleic Acids Research」オンライン版に、同日付で掲載された。

画像はリリースより

マイクロRNAは、22塩基長前後の短いRNA種で、1マイクロRNAあたり100種以上のメッセンジャーRNAを抑制することで、さまざまな生命現象を調節している。マイクロRNAの発現や機能の異常は、がんや神経難病などのさまざまな疾患と関連していることが近年報告されている。そのため、がんを中心とした疾患の診断のためのバイオマーカーとしてのマイクロRNAは、既に臨床応用されているばかりでなく、治療標的分子として特に重要視されている。そのマイクロRNAを制御する最も有望な手法のひとつが、マイクロRNAに特異的に結合し機能を抑制する核酸医薬「アンチミア」だ。アンチミアは、DNAやRNAといった天然の核酸分子に加えて、化学修飾をした非天然核酸分子を用いることでマイクロRNAへの認識や安定性を向上させることができ、次々と臨床試験が行われている。その一方で、課題として生体内での有効性が不十分である点があり、毒性も十分には解決されておらず、医療品としての承認認可に至っていない。

研究グループは2015年、従来のメッセンジャーRNAを標的とした1本鎖核酸医薬の効果を大幅に向上できるDNA/RNAヘテロ2本鎖核酸を開発。それを機に、同大発のバイオベンチャーである「レナセラピューティクス株式会社」（レナ社）が設立され、レナ社から日米の大手製薬企業に次々とヘテロ2本鎖核酸技術がライセンスされている。そこで今回研究グループは、これまでのメッセンジャーRNAを標的とした核酸医薬の経験を生かし、新しい種類のRNAであるマイクロRNAの制御能の向上を試みた。

マイクロRNA抑制効果は従来のアンチミアの10倍以上

研究グループは、C型肝炎を対象に臨床試験が行われたアンチミア「ミラベルセン（R）」と全く同一の1本鎖DNA核酸に対して、相補的なRNA鎖を結合したヘテロ2本鎖核酸「HDOアンチミア」を考案・合成した。これをマウスに静脈注射したところ、HDOアンチミアは従来の1本鎖アンチミアの10倍以上の肝臓内マイクロRNA抑制効果を有することが判明。このマイクロRNA制御能の向上は、肝臓ばかりでなく腎臓・脾臓などの多くの臓器でも確認された。加えて、1本鎖アンチミアで見られる腎臓の毒性が、HDOアンチミアでは回避された。

このHDOアンチミアによるマイクロRNA制御のメカニズムを詳しく解析したところ、細胞内での効果が大きく向上しており、HDOアンチミアは従来の1本鎖アンチミアと異なるマイクロRNA制御メカニズムを有していることが明らかとなった。すなわち、1本鎖アンチミアは標的のマイクロRNAに直接結合し1対1で機能抑制をするだけなのに対して、HDOアンチミアは結合するだけでなく、治療標的であるマイクロRNAを分解・消失させる作用も有していた。

今回のヘテロ2本鎖核酸技術により、生体内での高効率なマイクロRNA制御が可能になり、製造コスト削減にもつながると考えられる。さらに、投与量を減らすことで副作用の回避も可能となる。その結果、マイクロRNA制御核酸医薬の臨床開発が加速され、乳がん・大腸がんなどの多くのがんや、アルツハイマー病などの神経難病の画期的な治療につながる可能性があり、さらに心不全の症状改善や脳梗塞の後遺症軽減などの広い臨床応用が期待できると、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）