ボセンタンとヒト由来エンドセリン受容体B型の複合体の立体構造を決定

東京大学は8月15日、阻害薬ボセンタンおよびその誘導体が結合したヒト由来エンドセリン受容体B型の結晶構造を決定し、また、結晶構造から阻害薬の結合様式を詳細に解明、それがエンドセリン受容体A型でも保存されていることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院理学系研究科の志甫谷渉日本学術振興会特別研究員らと、理化学研究所、東北大学、名古屋大学、京都大学の研究グループによるもの。研究成果は「Nature Structural & Molecular Biology」に掲載されている。

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エンドセリン受容体は、内在性ペプチドホルモンのエンドセリン-1によって活性化されるGタンパク質共役受容体で、A型とB型の2種類がある。エンドセリン受容体は、体内の血圧の制御や細胞増殖を担っているが、シグナルの異常亢進は高血圧やがんの原因となる。そのため、高血圧やがんの治療薬候補として、受容体に結合しエンドセリン-1による受容体の活性化を阻害する阻害薬の開発が進められている。実際に、肺動脈性肺高血圧症に対する治療薬としてボセンタンが使用されている。

ボセンタンと誘導体K-8794の受容体に対する詳細な結合様式が明らかに

研究グループは、阻害薬ボセンタンが結合したヒト由来のエンドセリン受容体B型を結晶化し、SPring-8のビームライン（BL32XU 理研ターゲットタンパク）においてX線結晶構造解析を行った。その結果、エンドセリン受容体B型とボセンタンの複合体構造を3.6Å分解能、その高親和性誘導体であるK-8794との複合体構造を2.2Å分解能でそれぞれ決定した。

また、結晶構造からは、ボセンタンとその誘導体のK-8794の受容体に対する詳細な結合様式が明らかになったという。ボセンタンとK-8794は、いずれもスルホンアミドを中心に持つ化合物であり、受容体のアルギニンやリシンといった正電荷をもつアミノ酸によって認識されており、他の芳香族性の部分は結合ポケットを埋めていた。ボセンタン結合部位は、エンドセリン受容体A型とB型で一アミノ酸以外を除いて保存されていた。このことから、ボセンタンの結合様式はA型とB型で等しいことが示唆される。

研究グループはこれまでに、作動薬であるエンドセリン-1の結合に伴い、細胞外側の膜貫通へリックス（TM）の6番と7番が大きく内側に動くことが、受容体の活性化に重要であることを明らかにしている。今回のボセンタン結合型の構造を、過去に決定したリガンドが何も結合していない不活性状態やエンドセリン-1が結合した活性化状態と比較した結果、ボセンタンは膜貫通へリックス6番と7番の構造変化を抑えて不活性化状態に固定することで、阻害薬として機能できることが判明したという。

今回の研究成果は、構造情報を元にしたエンドセリン受容体に対する薬剤の理論的な開発に役立つと考えられる、と研究グループは述べている。（大場真代）