自閉症スペクトラム障害などの遺伝子－環境要因相互作用を検討

東北大学は11月18日、同大学大学院医学系研究科の大隅典子教授、吉崎嘉一助教らが、遺伝子の発現を制御する因子Pax6の変異がリスク要因となり、父親の加齢が子孫の行動に影響を及ぼすことを明らかにしたと発表した。この研究は、理化学研究所バイオリソースセンターの若菜茂晴チームリーダー、古瀬民生開発研究員、イタリア科学技術研究所の Valter Tucci教授らとの共同研究によるもの。研究成果は、「PLOS ONE」電子版に11月17日付けで掲載されている。

画像はリリースより

近年、自閉症スペクトラム障害や注意欠陥・多動性障害などの発達障害が増加していることが報告されており、早期の病態基盤の解明と治療法の確立が求められている。現在までに、その病態基盤は十分に明らかにされていないが、神経発生やシナプス形成に関わる遺伝子など、800個以上の遺伝子が関係すると考えられている。一方、環境要因の関与もあり、例えば、母親が周産期に感染した場合や、高齢あるいは肥満の父親から生まれた子どもに自閉症スペクトラム障害や注意欠陥・多動性障害などの発症率が高いことが報告されている。このように、自閉症スペクトラム障害には多数の遺伝子や、遺伝子－環境相互作用が複雑に絡み合うことが想定されている。

研究チームは、自閉症スペクトラム障害および注意欠陥・多動性障害の病態基盤における遺伝子－環境要因相互作用について検討するために、若齢（3か月齢）および高齢（12か月齢）の雄マウスより得られた精子をもとにして体外受精により得られたPax6変異の仔マウスを用いて網羅的行動解析を実施した。

Pax6変異仔マウスの行動異常、父親が若齢か高齢かで異なる

その結果、若齢（3か月齢）の父親マウスから生まれたPax6変異マウスは、超音波発声の低下（母子分離コミュニケーションの異常）を示した。また、高齢の父親マウスから生まれたPax6変異マウスは、オープンフィールド試験および尾懸垂試験において自発運動量の増加を示した。このような行動異常は、若齢の父親マウスから生まれたPax6変異マウスでは観察されなかった。

また、自発運動量の増加は、飼育ケージでは観察されないことから、新規環境において初めて現れる表現系であると考えられた。若齢の父親マウスから生まれたPax6変異マウスにおいて自発運動量の増加は観察されず、高齢の父親マウスから生まれた野生型マウスにおいても自発運動量の増加は観察されないことから、Pax6変異というリスク素因と父親の高齢化の影響が協調的に作用することにより、多動傾向が引き起こされたと考えられるとしている。

近年、発達障害が増加していることの生物学的背景として、晩婚化および晩産化に伴う父親の高齢化の影響が指摘されている。今後は、父親の高齢化がどのようにして次世代の行動様態に影響を及ぼすのか、その分子メカニズムを解明したいと、研究グループは述べている。（横山香織）