腱を構成するコラーゲンやプロテオグリカンの産生に必須のMkx遺伝子

東京医科歯科大学は2月24日、同大学大学院医歯学総合研究科システム発生・再生医学分野の浅原弘嗣教授らの研究グループが、東京慈恵会医科大学整形外科学講座との共同研究で、物理刺激と腱を構成するコラーゲンとプロテオグリカンの発現を結びつける遺伝子ネットワークを解明したと発表した。研究成果は、国際科学誌「Molecular and Cellular Biology」に、2月16日付でオンライン速報版が公開され、4月に完全版が発表される予定。

画像はリリースより

腱や靱帯は血流に乏しく、再生・修復不良な組織。断裂した組織は元の正常構造に戻すことが困難であり、瘢痕が代償的に組織の結合を保つ役割を果たすが、その強度は正常の腱・靱帯には及ばないため、再断裂の原因となることが知られている。これらはスポーツ選手にとって長期離脱の原因となり、復帰までの時間を有するため、パフォーマンスの低下や選手生命を脅かすことも少なくない。一般的にも、若い人では長期休職や関節変形の進行、高齢者では健康寿命の短縮の原因となる。

研究グループは以前、腱・靱帯特異的遺伝子「Mohawk（Mkx）」を発見し、報告した。このMkx遺伝子は腱を構成するI型コラーゲンや腱線維をつなぐプロテオグリカンの産生に必須な遺伝子。そして、Mkxノックアウトマウスを作成した結果、腱・靱帯の菲薄化が確認され、これらが関節の変形や炎症などにも関わることが示唆されたとしている。

人工の腱や靱帯の作成に不可欠、今後の臨床応用にも

今回の研究は、機械的刺激がこの腱・靱帯を制御する遺伝子Mkxに影響すると考え、今まで不明であった遺伝子制御ネットワークの解明を目的に行った。その結果、マウスの適度なトレッドミル運動がアキレス腱でMkxの発現を上昇させることを確認。また、I型コラーゲンの発現も上昇し、コラーゲン線維の肥大化が認められた。コラーゲン線維同士をつなぐ役割を果たすFibromodulinの発現も上昇することでコラーゲン線維密度の増加も確認されたが、Mkxノックアウトマウスでは、同じ運動でも腱関連遺伝子の明らかな上昇はなく、コラーゲン線維径やコラーゲン線維密度の増加も認められなかった。これらのことからMkx遺伝子は運動に応答し、腱の成熟に必要な遺伝子であることがわかった。

この運動応答遺伝子Mkxを制御する遺伝子を調べるためにスクリーニングを行ったところ、GTF2IRD1遺伝子を同定。この遺伝子は通常の腱細胞では細胞質に存在するが、物理的に引っ張ると、核内に移行することが確認された。さらにMkxの上流領域にGtf2ird1の結合領域を特定し、この領域でクロマチンリモデリングが行われることを確認。これらのことから、腱細胞では外力刺激を感知し、Gtf2ird1遺伝子が核内移行しMkxを制御することで腱の成熟が促進されることが明らかとなった。

研究成果により、運動によって腱関連遺伝子が上昇し、腱が成熟することは、断裂などの腱疾患の修復にも影響すると考えられ、適度なリハビリの重要性が再確認された。さらにMkxは腱分化に重要であることからも、現在は困難である人工の腱や靱帯の作成において不可欠だと考えられる。腱の成熟に必要な遺伝子とその分子メカニズムの解明は今後の臨床応用にも重要であり、さらなる解析が期待される、と研究グループは述べている。（大場真代）