酸化ストレス防御因子が鎌状赤血球症の炎症および組織障害を改善
東北大学は9月15日、酸化ストレス防御因子Nrf2を活性化することによって、鎌状赤血球症の炎症と組織障害が改善することを解明したと発表した。この研究成果は、同大大学院医学系研究科の鈴木未来子講師（ラジオアイソトープセンター）、ナディーン ケレク ルクウェテ大学院博士課程学生、山本雅之教授（兼 東北メディカル・メガバンク機構 機構長）ら研究グループによるもの。米学術誌「PNAS」（米国科学アカデミー紀要）の電子版に9月14日付で公開されている。
画像はリリースより
鎌状赤血球症は、赤血球で酸素を運搬するヘモグロビンの異常によっておこる遺伝性疾患であり、アフリカ、中東、インドなどで多くみられる疾患。患者の赤血球は、酸素濃度の低い毛細血管に入ると鎌状に変形する性質をもち、その赤血球は、毛細血管内をスムーズに通り抜けられず、血管内に詰まる。この一時的な血管閉塞が、虚血再灌流障害を引き起こし、周囲の細胞に酸化ストレス障害を惹起。その他、複合的なメカニズムによって、肺や肝臓などのさまざまな臓器に障害が生じる。。
現在、同疾患の治療薬として認可されている薬はヒドロキシウレアのみ。ヒドロキシウレアは、赤血球の鎌状化を抑制する作用があるが、患者の約3分の1には効果を示さない。そのため、新たな治療薬の開発が待たれている。
既存のNrf2活性化剤が鎌状赤血球症の新薬となるか
研究グループは、体を酸化ストレスなどから守るために働く遺伝子発現制御因子「Nrf2」に着目。Nrf2を活性化し、生体防御の能力を高めることにより、鎌状赤血球症の症状を改善できないかと考えた。
ストレスのない状態では、Nrf2の機能はKeap1によって、常に抑制されている。そこで、鎌状赤血球症モデルマウスを、Keap1発現が弱いKeap1ノックダウンマウスと交配させることによって、全身でNrf2が活性化したモデルマウスを作製。このマウスでは、通常の鎌状赤血球症モデルマウスでみられる肝障害や肺の炎症が軽減されていたという。鎌状化による赤血球破壊の程度は変化していなかったが、Nrf2の活性化によって血液中のヘム量が減少。これらのことから、Nrf2の活性化は赤血球の鎌状化の抑制ではなく、鎌状化によって引き起こされる酸化ストレス障害や炎症を抑制することによって、鎌状赤血球症の症状を改善していることわかった。
さらに、研究グループは、鎌状赤血球症モデルマウスに、Nrf2活性化剤であるCDDO－Imを経口投与することによっても、同様の症状改善効果がみられることを明らかにした。このことは、Nrf2を活性化する化合物が鎌状赤血球症の新規治療薬となる可能性を示すという。
Nrf2活性化剤は、すでに多発性硬化症の治療薬として、ジメチルフマル酸が米国および欧州で認可を取得しており、現在さまざまな製薬企業が、より効果が高く、副作用の少ないNrf2活性化剤の開発を進めている。今後、Nrf2活性化剤が鎌状赤血球症治療の新たな選択肢となることが期待される。
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