免疫賦活剤成分と結合する受容体の立体構造を解析

北海道大学大学院薬学研究院 前仲勝実教授らの研究チームは10月8日、免疫賦活剤である糖脂質の成分と結合するC型レクチン受容体Mincle（Macrophage inducible C-type lectin）とMCL（Macrophage C-type lectin）の立体構造をX線結晶構造解析により明らかにしたと発表した。

結核菌ワクチンとして知られるBCGに含まれ、免疫活性化効果のある結核菌由来の糖脂質とこのMincleやMCLは結合し、免疫活性を引き起こして、病原体排除に関与することが分かっている。MincleやMCLはC型レクチン受容体の仲間であるが、他のC型レクチン受容体は、こうした免疫賦活剤の糖脂質に対し結合することはないため、その分子メカニズムは明らかになっておらず、研究による解明が待たれていた。

（画像はプレスリリースより）

他の類似受容体にない特異的疎水性領域の存在を確認

研究チームでは、まずMincleとMCLの単結晶を作製、X線構造解析を行った。そして、その構造と他のC型レクチン受容体の構造とを重ね合わせてみたところ、糖認識部位の近傍に脂質を認識するとみられる疎水性領域がMincleとMCLにおいて、特異的に存在することが分かったという。

そこで、この疎水性領域が実際に脂質認識に関わっているか明らかにするため、この領域のみを他のC型レクチン受容体のものに変えた変異体を作製し、この変異体と糖脂質との結合を試みた。すると、結合能が大きく下がったため、予測された通り、MincleやMCLの疎水性領域が重要であることが強く示唆された。

ワクチンの効果を高める高活性アジュバントの合理的設計に

今回の結果から、Mincleは他の免疫系受容体とは異なった方法で脂質認識をしていることが明らかとなった。MincleやMCLはBCGに含まれる免疫賦活作用物質（アジュバント）であるTCMと結合する。しかし、TDMは局所炎症性が高いため、ワクチン投与後も炎症が続くという問題点が指摘されている。

現在、各種ワクチンに必要なTDMに代わるアジュバント候補の研究が進められており、一部はすでに臨床段階にあるが、いずれもこれまでに知られている化合物の類似体である。

研究チームでは、今回の研究によりアジュバントを認識する重要な受容体の立体構造が解明されたことで、この立体構造情報を用いた合理的設計により、さらに強力な免疫活性化能をもつアジュバントの開発が期待されるとしている。さらに、Mincleは免疫制御に重要なTh17細胞の活性化に関与していることが分かっているため、より効果的な免疫療法開発につながる可能性もあるとみている。

なお、この研究成果は、米科学アカデミー紀要「Proceeding of the National Academy of Science USA」に現地時間7日付で公開された。（紫音 裕）

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北海道大学　プレスリリース
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