ミクログリア分子時計による酵素産生分泌リズムが中枢ニューロン活動のリズム形成に関与

九州大学大学 院歯学研究院の中西博教授らの研究グループが、大脳皮質体性感覚野に分布するミクログリアが内在性の分子時計をもち、ミクログリアに特異的なリソソーム性プロテアーゼである酵素カテプシンSの発現を制御していることを明らかにしたと発表した。

また、ミクログリアから分泌されるカテプシンSは、皮質ニューロンの樹状突起スパイン密度とシナプス活動が夜間に増大するという、日内変化に関与していることも突き止めたという。

この研究成果は9月24日に九州大学より発表されたほか、英国時間の9月25日、英総合科学誌「Scientific Reports」オンライン版に掲載された。

（画像はプレスリリースより）

不明だった脳内のミクログリア機能とシナプス活動の日内変化に新たな知見

研究チームはこれまでに、大脳皮質体性感覚野に分布し、中枢神経のグリア細胞の1種として、脳内免疫機能を担うミクログリアの突起が、昼間に比べて夜間の方が有意に長く、また突起の分岐点も夜間の方が有意に多くなっており、ミクログリアと皮質ニューロンのスパインとの接触率も、夜間の方が有意に大きいことを見出していた。

またアデノシン三リン酸（ATP）の受容体の1種で、ミクログリアの突起進展に関与するP2Y12受容体発現の日内変化が、ミクログリア突起構造と樹状突起スパインとの接触率の日内変化に関与することも解明。加えて、昼夜におけるニューロン活動の日内変化は、スパイン密度の日内変化に基づくことが知られているが、スパイン密度とシナプス活動性の日内変化も、脳内では、ミクログリア特異的に発現するP2Y12受容体が制御していることを明らかにしてきていた。

こうしたこれまでの研究成果・背景から予測されるものとして、今回、ミクログリアが分子時計をもっている可能性について、またミクログリア分子時計の支配下にあるプロテアーゼが皮質ニューロンのスパイン密度とシナプス活動の日内リズム形成に関与する可能性を検討したという。

まず、研究チームは大脳皮質から経時的に単離したミクログリアにおける、日のリズムをつかさどる遺伝子群「時計遺伝子」の発現量の変化を日内で観察した。すると、ミクログリアが、日のリズムをつかさどるタンパク質により構成される転写・翻訳に依存したフィードバックグループをもっている、つまり内在性分子時計をもっていることが明らかになったそうだ。

そして、解析したミクログリアの分泌性プロテアーゼのうち、カテプシンSの発現のみが、このミクログリア分子時計により調節されていることを確認したという。これでカテプシンSの発現量は夜間に最大となり、昼間には最低となることが分かった。

欠損マウスと野生マウスの比較でも確認

さらに研究チームは、カテプシンS欠損マウスと野生型マウスでの比較を行い、カテプシンS欠損マウスでは、昼間のシナプス活動性が増大することで日内リズムが消失しており、昼間の睡眠が浅く、運動量も多いことを確認したという。

これらの結果から、夜間、ミクログリアはP2Y12受容体を介してATP濃度勾配に従い、活動性の高いシナプス部に向けて突起を進展、その突起から増大したカテプシンSを分泌するとみられている。分泌されたカテプシンSは、細胞外マトリクス分解によって、活動性の高いスパインを退縮させ、昼間のシナプス活動を低下させると考えられる。こうしてミクログリアがシナプス活動の日内変化の形成に深く関与し、正常な脳機能を維持する重要な役割を担っていることが初めて明らかとされた。

この研究成果は、これまで全く不明だった正常な脳内におけるミクログリア機能について、シナプス活動の日内変化形成に関与するという事実を初めて明らかにした点で意義深い。研究チームは、今後ミクログリア分子時計の変調が、痛覚伝達の亢進や疼痛の慢性化に関与する可能性があるため、この点の検討を進めていく予定という。

また、ミクログリアが精神神経疾患の発症に関与することも考えられ、新規薬剤開発に寄与する可能性もあるそうだ。さらなる研究の進展に期待したい。（紫音 裕）

▼外部リンク

九州大学　プレスリリース
http://www.kyushu-u.ac.jp/pressrelease/2013/

Scientific Reports　該当研究論文
http://www.nature.com/srep/2013/130925/