慢性炎症性疾患の患者ではうつ病併発率が高く

神戸大学は7月20日、ストレスによる抑うつの誘導に自然免疫系による脳内炎症が重要なことを発見したと発表した。この研究は、同大医学研究科の古屋敷智之教授、北岡志保助教らと、京都大学医学研究科の成宮周特任教授らの研究グループによるもの。研究成果は米学術雑誌「Neuron」に掲載された。

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既存の抗うつ薬の多くは神経伝達物質モノアミンを標的としているが、一部のうつ病患者でのみ有効であるため、抗うつ薬創薬のための新たな標的分子が求められている。これまで、うつ病患者の血液中で炎症性サイトカインが上昇すること、うつ病患者の脳内で炎症担当細胞であるミクログリアが活性化していること、慢性炎症性疾患の患者ではうつ病の併発率が高いことなどが報告され、うつ病と炎症との関連が示唆されてきた。しかし、その因果関係には不明な点が多く残っている。

TLR2/4を介して内側前頭前皮質のミクログリアが活性化

今回研究グループは、うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデルを用いて反復社会挫折ストレスによる脳内の遺伝子発現変化を調べた。その結果、遺伝子S100a8/a9の発現が著しく上昇していたという。これらの両遺伝子の遺伝子欠損マウスを用いて、反復ストレスにおけるTLR2とTLR4（TLR2/4）の役割を調べたところ、TLR2/4欠損マウスでは、反復ストレスによるうつ様行動（社会忌避行動）が消失していることを見出した。反復ストレスは、内側前頭前皮質など特定の脳領域でミクログリアの活性化や神経細胞の応答性減弱・萎縮を誘導するが、これらの変化もTLR2/4欠損マウスで消失したとしている。

次に、特定の脳領域のミクログリアに選択的にTLR2/4の発現を抑制する方法を独自に開発。この方法により、内側前頭前皮質のミクログリアに選択的にTLR2/4の発現を抑制したところ、反復社会挫折ストレスによるうつ様行動が抑制。内側前頭前皮質のミクログリアで反復社会挫折ストレスにより誘導される遺伝子群を網羅的に調べたところ、炎症性サイトカインのIL-1αとTNFαの発現が上昇していた。これらの炎症性サイトカインの上昇はTLR2/4欠損マウスでは消失しており、炎症性サイトカインに対する中和抗体を内側前頭前皮質に投与したところ、反復社会挫折ストレスによるうつ様行動が抑制されたという。

これらの結果から、反復社会挫折ストレスは自然免疫受容体TLR2/4を介して内側前頭前皮質のミクログリアを活性化し、IL-1αとTNFαといった炎症性サイトカインの発現誘導を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の応答性減弱・萎縮、うつ様行動を誘導することが明らかとなったとしている。

今回の研究成果は、うつ病の病態に脳内炎症による内側前頭前皮質の神経細胞の機能変化が重要であることを示唆しており、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を提示しているという。今後は、ミクログリアに由来する炎症性サイトカインの作用機序を調べることで、うつ病の病態を担う神経回路の機能変化に迫ることが可能となる。また、ストレスによる抑うつの誘導を惹起するダメージ関連分子を同定し、その制御機序を調べることで、うつ病のもととなる脳内恒常性破綻に迫ることも可能となる、と研究グループは述べている。（大場真代）