重度の末梢性肺動脈狭窄症は治療困難

北海道大学は4月24日、ウィリアムズ症候群に合併した重症末梢性肺動脈狭窄症における、末梢性肺動脈狭窄症の増悪因子として、患者2人でPTGIS遺伝子のレアバリアントを同定したと発表した。この研究は、同大病院小児科の永井礼子特任助教、武田充人准教授、真部淳特任教授、東京女子医科大学総合医科学研究所の赤川浩之准教授、東京女子医科大学循環器小児・成人先天性心疾患科の稲井慶准教授、広東省医学科学院広東省人民医院循環器内科（中華人民共和国）の荆志成主任教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of the American Heart Association」に掲載されている。

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末梢性肺動脈狭窄症は、主肺動脈から分岐した右肺動脈および左肺動脈、そして、それらの末梢にまで及ぶ血管狭窄による疾患だ。先天性心疾患を持つ患者の中での、末梢性肺動脈狭窄症の発生率は2〜3％とされている。一部の軽度の末梢性肺動脈狭窄症は、治療しなくとも自然に改善することがある。特に、精神発達遅延などが見られる先天性遺伝性疾患「ウィリアムズ症候群」に合併した末梢性肺動脈狭窄症では、この傾向が強く見られる。中等度の末梢性肺動脈狭窄症では、心臓カテーテルによるバルーン血管拡張術や外科的手術がしばしば行われ、それらが複数回必要となることもある。重度の末梢性肺動脈狭窄症の場合、これらの治療は困難だ。特に、肺の中にある末梢性肺動脈狭窄症は手術で治療できないことから治療が非常に困難であり、命に関わることもある。

ウィリアムズ症候群と末梢性肺動脈狭窄症、各組合せの患者で遺伝学的検査

今回の研究では、最初に、ウィリアムズ症候群および重度の末梢性肺動脈狭窄症を持つ小児患者において、遺伝学的検査と機能解析を実施。次に、最初の解析結果に基づいて、ウィリアムズ症候群および軽度から重度の末梢性肺動脈狭窄症を持つ患者12人、末梢性肺動脈狭窄症を持たないウィリアムズ症候群の患者50人、重度の末梢性肺動脈狭窄症のみを有する患者21人においても遺伝学的検査を実施した。

ウィリアムズ症候群＋重度末梢性肺動脈狭窄症の小児で、PTGIS遺伝子レアバリアント同定

全エクソーム解析により、ウィリアムズ症候群および重度の末梢性肺動脈狭窄症を持つ小児患者において、PTGIS遺伝子のレアバリアントが同定された。この患者の肺動脈内皮ではPTGISタンパク質の発現量が低下しており、また、尿中プロスタサイクリン代謝物の量が低下していた。

レアバリアント構造体導入細胞で、PTGISタンパク質発現量低下

ヒト肺動脈平滑筋細胞および内皮細胞を用いた機能解析実験を実施。その結果、このレアバリアント構造体を導入した細胞においては、正常PTGIS構造体を導入された細胞と比較して、PTGISタンパク質発現量が有意に低下し、細胞増殖および移動率が有意に増加していた。また、このPTGISレアバリアント構造体はヒト肺動脈内皮細胞による管腔形成能力をも低下させた。さらに、別のウィリアムズ症候群および重度の末梢性肺動脈狭窄症を持つ患者1人からも、PTGIS遺伝子において別のレアバリアントを同定した。

PTGIS遺伝子異常でプロスタサイクリンによる血管拡張できず、血管狭窄の可能性

PTGIS遺伝子は、プロスタサイクリン合成酵素を作り出している。プロスタサイクリンには血管拡張作用があることから、PTGIS遺伝子に異常があると、プロスタサイクリンによって血管を拡張させることができず、結果として血管が狭窄する可能性があると予測される。

重症末梢性肺動脈狭窄症と肺動脈性肺高血圧症の発症メカニズム類似の可能性

PTGIS遺伝子は、肺動脈性肺高血圧症の原因遺伝子としても報告されている。このPTGISレアバリアントを有する肺動脈性肺高血圧症の患者に対してプロスタサイクリン類似化合物の吸入薬を使用したところ、病態が改善したとの報告がある。この報告に基づくと、PTGIS遺伝子レアバリアントを持つ末梢性肺動脈狭窄症の患者においても、プロスタサイクリン製剤が治療効果をもたらす可能性があると考えられる。今回の研究成果は、重症末梢性肺動脈狭窄症と肺動脈性肺高血圧症の発症メカニズムが類似している可能性を示唆しており、さらには、重症末梢性肺動脈狭窄症の新たな治療戦略の開発に役立つことが期待される、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）