世界600万人の疫学調査で、子の神経発達障害の発症に父親の高齢化が関わると判明

東北大学は4月9日、マウスを用いた実験によって、遺伝子の働きを制御するいくつかのエピゲノムマーカー（ヒストンタンパク質メチル化修飾等の量）は、精子形成過程において、加齢に伴い大きく変化することを見出したと発表した。これは、同大大学院医学系研究科発生発達神経科学分野の舘花美沙子博士課程大学院生、大隅典子教授らの研究グループによるもの。研究成果は、「PLOS ONE」に掲載されている。

画像はリリースより

近年、自閉スペクトラム症、注意欠陥多動性障害、学習障害等の神経発達障害が増加し、社会的に大きな影響を与えている。その発症メカニズムは未だ不明な点が多く、診断法や治療法の開発は喫緊の課題だ。発症の背景には、遺伝的要因だけでなく、母体の薬物への暴露や周産期の感染等の環境要因も知られているが、最近では、世界約600万人の疫学調査から、神経発達障害の発症に父親の高齢化が関わることが明らかとなった。

同研究科では、モデルマウスを用いて神経発達障害の発症メカニズムに関する基礎医学研究を展開し、統合失調症のような行動異常発症の発症について、発達の過程の重要な時期（臨界期）を明らかにし、母マウスの脂質栄養バランスの乱れが仔マウスの不安様行動の異常を引き起こすことを報告してきた。マウスを用いた実験から、父親の加齢が神経発達障害の遺伝的リスクの交絡因子となっていることについても世界に先駆けて報告している。しかし、父親の加齢がどのように精子の形成過程に影響するのかについては、その分子機構の詳細は不明のままだった。

マウスの精子形成過程でエピゲノムマーカーの量が加齢に伴い変化することを発見

本研究では、まず月齢3か月の若い雄マウスにおいてマウス精巣の免疫組織化学的解析を行い、12段階の精子形成過程における主要なエピゲノムマーカー8種をカタログ化した。次に、月齢12か月以上の加齢したマウスの精巣について同様の解析を行い、イメージング定量技術を用いてこれら8種のエピゲノムマーカーの量を比較した。その結果、いくつかのエピゲノムマーカーは精子形成過程において加齢に伴い大きく変化することを見出した。

一般に、ヒストンタンパク質は最終的に出来上がった精子にはわずかしか持ち込まれないが、「H3K79me3」など一部の修飾ヒストンは残存することが知られている。H3K79me3は、ヒトやマウスを含めた哺乳動物において、遺伝子のスイッチをオンにすると考えられているヒストン修飾である。研究チームはすでに、精子におけるH3K79me3の量と仔マウスの音声コミュニケーション異常との間には相関性があることを見出しており、この知見に関して、仔マウスの神経発達「予測マーカー」として特許化している。

本研究で得られた、父親の加齢が精子形成過程のエピゲノムに影響を与えるという新たなマウスにおける知見は、ヒトにおいても父親の加齢が次世代の神経発達に影響を与える可能性について警鐘を鳴らすものであるといえる。今後、加齢によるエピゲノム変化を回復させるような薬剤を同定することにより、生殖補助医療と組み合わせて神経発達障害の発症リスクを低下させるような方法の開発に結びつく可能性がある。「本研究で得られた知見を発展させることで、神経発達障害のみならず、父親の高齢化により誘発される次世代の疾患を防ぐための新しい治療法の開発が進むことも期待される」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）